Захарен диабет - значението на новите лекарства • онлайн общопрактикуващ лекар

Откриването на инкретините и техните ефекти доведе до разработването на нови вещества. За пръв път изглежда възможно да се повлияе на хода на захарния диабет в дългосрочен план. Колко важни са така наречените GLP-1 аналози и DPP-4 инхибитори при терапията на диабета? Какви предимства имат в сравнение с установените вещества? Ами сигурността? Кога трябва да се използват и какво струва иновативното лечение?

Разпространението на диабет тип 2 нараства в световен мащаб от години. В Германия разпространението на диабета сред общото възрастно население в момента е 5 - 8%. След последната актуализация на насоките за лечение, за разлика от по-ранните препоръки, вече има индикация за медикаментозна терапия в допълнение към общите мерки при диагностициране на диабет - т.е. д. R. с метформин.

Проблем: Прогресивен курс

Характеристика на диабет тип 2 обаче е клинично прогресиращият курс, причинен от нарастваща бета-клетъчна дисфункция и инсулинова резистентност. Адекватен контрол на кръвната захар с дългосрочно нормализиране на хипергликемията не може да се постигне с установените възможности за лечение при повечето пациенти: при по-малко от половината от пациентите се постига стойност на HbA1c под 7%. Фармакотерапията на диабет тип 2 с перорални лекарства не може да повлияе дългосрочно на този хроничен, прогресиращ характер на заболяването. В допълнение, терапията с перорални антидиабетни лекарства се ограничава от факта, че от 2010 г. насам вече използваните вещества вече не са предписвани (глитазони) или могат да бъдат предписвани само за специални показания (глиниди) за сметка на задължителното здравно осигуряване. На 21 февруари 2011 г. обаче Федералното министерство на здравеопазването възрази срещу това решение. Репаглинид и натеглинид все още могат да бъдат предписани.

Инкретинната система

Откриването на патофизиологичната роля на инкретините GLP-1 и GIP в стимулираното от глюкозата освобождаване на инсулин разкри нови терапевтични възможности при лечението на диабет тип 2. GLP-1 се освобождава физиологично в червата след прием на храна и в зависимост от глюкозата води до повишено производство на инсулин и освобождаване на инсулин от ß-клетките. Тези ефекти зависят от нивото на кръвната захар: GLP-1 развива своя ефект само над праговата концентрация на кръвната захар, при нормални нива на кръвната захар е по-малко активен, при стойности на кръвната захар под 65 mg/dl напълно губи инсулинотропния си ефект. В допълнение, GLP-1 инхибира изпразването на стомаха и секрецията на глюкагон и чрез централни механизми води до намаляване на приема на храна и по този начин до намаляване на телесното тегло.

В експерименти с животни също е показано, че GLP-1 насърчава образуването на нови β клетки и намалява програмираната им клетъчна смърт. Клиничната употреба на GLP-1 като антидиабетно средство обаче е ограничена от необходимостта от интравенозно/подкожно непрекъснато приложение и от краткия му полуживот от една до две минути поради ензимно дезактивиране.

GLP-1 аналози и DPP-4 инхибитори

Фармацевтичните разработки направиха възможно използването на инкретините при лечението на диабет по два начина:

Аналози на GLP-1 или миметици на инкретин действат като GLP-1 чрез един и същ рецептор, но не се инактивират толкова бързо от разграждащия ензим DPP-4 поради променена структура на протеина. Първият представител на този клас вещества е екзенатид (Byetta®). На 30 юни 2009 г. беше одобрен аналоговият лираглутид на GLP-1 (Victoza®), който структурно е дори по-подобен на GLP-1. Полуживотът на лираглутид е 12-15 часа. От 17 юли 2011 г. екзенатидът също е одобрен като дългодействащ GLP-1 аналог за лечение на захарен диабет за приложение веднъж седмично (търговско наименование: Bydureon®). Към днешна дата аналозите на GLP-1 се прилагат само подкожно. DPP-4 инхибиторите инхибират разграждането на собствения GLP-1 на организма, като инхибират ензима дипептидил пептидаза-4, който обикновено бързо инактивира GLP-1. Това е предназначено да запази по-ендогенно освободения GLP-1 в активна форма.
DPP-4 инхибитори обаче също така инхибира секрецията на глюкагон и по този начин намалява покачването на кръвната захар след прием на глюкоза. Три одобрени по-рано представители са ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин.

Одобрение и ефект на аналозите на GLP-1

Пациентите също губят телесно тегло с лираглутид. За разлика от екзенатида, образуването на антитела очевидно се наблюдава по-малко. Предварително напълнена писалка 3 ml съдържа 18 mg лираглутид и струва около 61 € (към 03/12). Други аналози на GLP-1 са във фаза III клинично развитие.

Одобрение и ефекти на DPP-4 инхибиторите

Досега в Германия са одобрени три селективни инхибитора на DPP-4: ситаглиптин (март 2007 г.), вилдаглиптин (януари 2008 г.) и саксаглиптин (октомври 2009 г.) (вж. Таблица 2). Кандидатствано е за одобрение на други глиптини; други са във фаза III на клиничните изпитвания. Новото перорално антидиабетно лекарство линаглиптин (Trajenta®) засега няма да бъде достъпно за пациенти в Германия, въпреки че е одобрено в Европа през 2011 г. Основата на това е ранната оценка на ползите от така наречения процес AMNOG. Фармацевтичните производители се опасяват, че терапевтичните ползи и положителните свойства на веществото може да не бъдат взети предвид в достатъчна степен.

Ситаглиптин (Januvia®, Xelevia®) е одобрен за диабетици тип 2, които не са адекватно контролирани с диета и физическа активност, както и монотерапия с метформин или глитазон или производно на сулфонилурейно производно (в случай на противопоказания или непоносимост към метформин). Ситаглиптин също се предлага в комбинация с метформин плюс производно на сулфонилурея, т.е. H. в тройна комбинация, одобрена. Ситаглиптин също е получил одобрение като монотерапия и в комбинация с инсулин. Дневната доза е 100 mg веднъж дневно; не е необходимо коригиране на дозата в случай на леко увреждане на бъбречната функция (GFR> 50 ml/min). Одобрението за нарушена бъбречна функция е ново: одобрената доза за GFR между 30 и 50 ml/min е 50 mg веднъж дневно, за GFR 50 ml/min не е необходимо коригиране на дозата. При GFR 50 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата; в случай на умерено до умерено бъбречно увреждане дозата е 2,5 mg веднъж дневно.Засега употребата на саксаглиптин не се препоръчва при краен стадий на бъбречно заболяване. 28 таблетки саксаглиптин 5 mg струват около 59 € (към 03/2012).

Използване на аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4 при възрастни хора

Поради нарастващата продължителност на живота, лечението на възрастни хора с диабет става все по-актуално в ежедневието. За възрастните хора обсъдените вещества са одобрени, както следва:

Ситаглиптин: не е необходимо коригиране на дозата; налични са ограничени данни за хора> 75 години.
Вилдаглиптин: няма корекция на дозата за хора> 65 години
Саксаглиптин: няма корекция на дозата само въз основа на възрастта; предпазлива употреба при хора> 75 години, налични ограничени данни.
Екзенатид: Byetta® трябва да се използва внимателно при пациенти на възраст> 70 години и повишаването на дозата от 5 μg на 10 μg трябва да бъде консервативно. Клиничният опит е много ограничен при пациенти на възраст над 75 г. Bydureon®: корекция на дозата в зависимост от необходимата възраст. Тъй като обаче бъбречната функция се влошава с възрастта, трябва да се обърне внимание на бъбречната функция на пациента. Клиничният опит е много ограничен при пациенти> 75 години.
Лираглутид: Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст> 65 години. При пациенти на възраст> 75 години терапевтичният опит е ограничен.

Аспекти на сигурността

Употребата на нови вещества се характеризира естествено с липсата на данни за дългосрочната безопасност. DPP-4 инхибиторите са показали добър профил на безопасност при предишната си употреба. Както при аналозите на GLP-1, обаче, вече се съобщава за появата на панкреатит; причинно-следствената връзка е неясна. Пациентът трябва да бъде информиран за това. Подозираше се влияние върху имунната система, клиничното значение също остава неясно.

Във връзка с аналозите на GLP-1 рано беше повдигнато подозрението за повишена честота на панкреатит. С-клетъчни карциноми са наблюдавани и когато се използват много високи дози лираглутид при плъхове. В допълнение са съобщени и други туморни образувания при терапия с GLP-1. И тук причинно-следствената връзка остава неясна. Без съмнение обаче диабетиците тип 2 имат повишен риск от различни злокачествени заболявания, така че препоръчителните прегледи за ранно откриване на тумори определено трябва да се предприемат. Германското общество за диабет се изрази по следния начин (6/2011): „Германското общество за диабет (DDG) препоръчва да се запази практиката на предписване на така наречените инкретинови активни съставки като DPP-4 инхибитори или GLP-1 аналози.“

Терапии, базирани на инкретин - кого да използвам?

Терапиите на базата на инкретин се използват при пациенти, които вече не реагират адекватно на метформин или които имат противопоказание или непоносимост към метформин. Използването на DPP-4 инхибитори също изглежда интересно при възрастни хора и с нарушена бъбречна функция. Одобрението на някои DPP-4 инхибитори за пациенти с нарушена бъбречна функция, включително диализа, е почти уникално за орални терапии.

По отношение на непоносимостта обаче метформин често се обвинява погрешно. По-специално, стомашно-чревният толеранс може да се подобри, като се приема по време на или след хранене, първоначално вечер и бавно увеличаване на дозата. Целевата доза за метформин трябва да бъде 2 х 1 g.

Сега много диабетолози предпочитат DPP-4 инхибиторите като комбинирани партньори за метформин. Сулфонилурейните продукти, които все още са широко разпространени в Германия като партньори в комбинация, също понижават HbA1c, но в хода на заболяването хипогликемията и наддаването на тегло се появяват по-често. Известно е, че и двата фактора влияят отрицателно върху оцеляването на диабетика. Също така има данни от дълго време, че сулфонилурейните продукти водят до увеличаване на сърдечно-съдовия риск.

Аналозите на GLP-1 могат да v. а. трябва да се има предвид, ако пациентът е със затлъстяване и пациентът е наддал значително тегло при инсулинотропни форми на терапия с изразена инсулинова резистентност. Като цяло, аналозите на GLP-1 досега са били специална индикация.Пациентът трябва да бъде информиран за аспектите на безопасността, анамнеза относно взетите С-клетъчни карциноми и, ако е необходимо, изследване на щитовидната жлеза.

Заключение

Аналозите на GLP-1 и инхибиторите на DPP-4 са нови вещества, които имат ефект върху HbA1c, кръвна захар на гладно и след хранене, сравним с предишната OAD. Инхибирането на прогресията на диабета и кардиопротективните ефекти са възможни като специални свойства на клас вещества. DPP-4 инхибиторите са неутрални спрямо теглото, с аналози на GLP-1 също се записва загуба на тегло. Общата честота на хипогликемия е много ниска, докато стомашно-чревните странични ефекти и единственият в момента подкожен път на приложение са неблагоприятни, особено при аналозите на GLP-1.

Все още няма данни за продължителна употреба на аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4, така че несъмнено е необходимо внимателно проследяване на дългосрочните ефекти. Месечните разходи за терапия за DPP-4 инхибитори са около три пъти по-високи от тези за метформин. Разходите за аналозите на GLP-1 са по-трудни за изчисляване в сравнение с инсулина, тъй като дозата на инсулина трябва да се титрира. Въз основа на 30 IU инсулин гларжин, разходите за аналози на GLP-1 са около два пъти по-високи.