Вродена надбъбречна хиперплазия с дефицит на 21-хидроксилаза, вродена хиперплазия
Аурелия Секели
Клинично определение
Надбъбречната хиперплазия, дължаща се на дефицит на 21-хидроксилаза, е рядко, вродено заболяване, проявяващо се с хиперплазия на надбъбречните жлези във вътрематочния живот поради липса на кортизол поради ензимен дефицит на 21-хидроксилаза, свързано с хиперандрогенизъм.
Честота на заболяването
Тежки случаи се срещат при 1 на 10-14 000 новородени. Леките случаи без класически симптоми са много по-чести, 1: 1000.
Вероятно те включват около 9% от случаите на хирзутизъм при жените или 6% от ранния пубертет.
Генетични аспекти
Кортизолът е жизненоважен хормон, секретиран от надбъбречните жлези. За биосинтеза на кортизол са необходими 5 генетично специфични ензима. При липса или нарушаване на функцията на тези ензими, в живота на матката възниква вродена надбъбречна хиперплазия (HAC). Причината за HAC в 95% от случаите е липсата или дисфункцията на ензима 21-хидроксилаза. В резултат на това не се произвежда достатъчно кортизол. Липсата на ефект на потискане на кортизола върху хипофизната жлеза води до хиперсекреция на ACTH, което от своя страна причинява надбъбречна хиперплазия от вътрематочния живот. Тялото компенсира по други начини синтеза на стероидни хормони. Ще се произвеждат излишни андрогенни хормони, така че се появява характерната хиперандрогения на HAC. Това води до нарушения на диференциацията на външните гениталии. Оттук и името адреногенитален синдром (AGS).
Генът, отговорен за синтеза на ензима 21-хидроксилаза, CYP-21 B, е разположен на късото рамо на хромозома 6, в близост до комплекса, съдържащ HLA гени.
Генното предаване става по автозомно-рецесивен модел.
Различните мутации в гена CYP-21 водят до дефекти с различна интензивност в ензима 21-хидроксилаза, така че възникват форми на заболяване с различна тежест.
Класификация и клинични признаци
Поради хиперандрогенизма клиничните признаци се различават при деца от различен пол.
В зависимост от интензивността на хиперандрогенизма, Prader различава 5 форми при момичетата:
1. Клиторна хипертрофия
2. Присъединяване на големите срамни устни в различна степен
3. Подчертана клиторна хипертрофия, сливане на големите срамни устни и вагината и уретрата заедно образуват урогениталния синус.
4. Пениформният клитор и големите срамни устни имитират скротума, влагалището се отваря в уретрата и то в основата на клитора.
5. Мъжки външни полови органи, евентуално с хипоспадия, без тестиси в скротума.
В зависимост от тежестта на хормоналния дефицит:
• Класическата форма на дефицит на 21-хидроксилаза е формата с чиста вирилизация. Момчетата се раждат с макрогенитозомия, но с малки тестиси. Ранният пубертет се появява рано, с вирилизация, плътен глас, подчертано мускулно развитие и др.
При момичетата женският псевдохермафродитизъм се появява още преди раждането, мъжествените гениталии варират по различни начини (форми на Прадер). Ранният хетеросексуален псевдопубертет настъпва в ранна възраст. Яйчниците се дегенерират поликистично, има първична аменорея, стерилитет.
И при двата пола има признаци на много ранен мъжки пубертет на 2-3 години. Скоростта на растеж и узряване на костите в началото е много висока, след това спира и крайният резултат е малък ръст.
• При тежка форма на дефицит на 21-хидроксилаза към синдрома на вирилизация се добавя синдром на загуба на сол поради намален синтез на алдостерон. Вирилизацията вече е подчертана пренатално и синдромът на загуба на сол се проявява при раждането чрез дехидратация, хипонатриемия, хиперкалиемия, ацидоза. Възниква остра надбъбречна недостатъчност, която без лечение може да доведе до смърт.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Клинична диагноза (нелекувани случаи) - класическата форма на чиста вирилизация:
• при раждане: псевдохермафродитизъм при момичета и макрогенитозомия при момчета.
• на 2-3 години: ранен псевдопубертет при момчета, ранен хетеросексуален псевдопубертет при момичета
• около 10-годишна възраст растежните хрущяли се затварят, децата остават на съответната височина
• ниски стойности на кортизолемия, 17 OH-CS
• повишени стойности на ACTH, 17KS, които отговарят на теста 2x2 за дексаметазон
• 17 OH прогестерон над 30 ng \ ml в класическата форма
Ултразвук, рентгенография, КТ, ЯМР, сцинтиграфия могат да визуализират органични промени: надбъбречни жлези, гениталии, костна възраст.
Генетични съвети
Генът е рецесивно автозомен, пациентът е наследил мутирал ген от всеки от родителите, които са хетерозиготни (за същия протеин те носят нормален ген и мутирал такъв), но са клинично здрави. Рискът тези родители да раждат дете със същото заболяване е ¼ и 1/8 за тях да имат болно момиче.
В случай на всички генетични заболявания, които се предават съгласно автозомно-рецесивния модел, семейното разследване ще настоява за евентуално родство на родителите (инбридинг), ситуация, която увеличава честотата на тези заболявания.
Откриването на статуса на мутантния носител при родителите е възможно и се постига чрез стимулация с ACTH. Тази стимулация повишава нивото на кортизол (17-хидрокси прогестерон) метаболити. Впоследствие мутацията може да бъде идентифицирана чрез молекулярно генетично тестване.
Пренатална диагностика
Обикновено пренаталната диагноза и лечение се посочват, когато майката вече има дете с вродена надбъбречна хиперплазия и се препоръчва да се приложи лечение с глюкокортикоиди (Дексаметазон), за да се предотврати заболяването при следващото дете. Използваните антенатални диагностични методи са:
• Хормонален анализ на околоплодната течност за 17 OH прогестерон, тестостерон и др. в седмицата 16-17 от бременността.
• Амниоцентеза (15-18 седмица от бременността) и HLAa типизиране на клетки в хорионни ворсинки (9-11 седмица от бременността). Тези методи определят антенаталното и пола на детето.
• Молекулярно генетично тестване: определяне на онези мутации на хромозома 6, които водят до дефекти в синтеза на ензима 17-хидроксилаза, когато родителската мутация вече е идентифицирана.
Еволюция, прогноза
Тя се различава в зависимост от пола на пациента. При момичета, в щастливи случаи, когато се установи пренаталната диагноза и започне вътрематочно лечение, прогнозата е благоприятна, маскулинизационните промени на външните гениталии не настъпват.
Без вътрематочно лечение момичетата се раждат с различна степен на интерсексуалност, за което може да се посочи операция.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Лечението е възможно и е показано от раждането. Кортизон ацетат или хидрокортизон се дава в 2-3 дози на ден. В случаите на загуба на сол се свързва флорокортизон. Точните дози и тяхната модификация с течение на времето се определят в зависимост от хормоналните дози на серумен прогестерон-17ОН и бременност на урината, така че да се осигури линейно увеличение, съответстващо на възрастта.
Момичетата може да се нуждаят от корекция чрез пластична хирургия.
Пренатално лечение
Лечението трябва да започне преди седмица 17 от бременността, в идеалния случай през седмица 5-7, с минималните необходими дози. Ако майката страда от HAC и е на лечение, необходимите дози се коригират според клиничната форма на заболяването.
Ако плодът е женски, лечението продължава до молекулярно изследване. Ако плодът не е засегнат, лечението се прекратява, но продължава, ако диагнозата е потвърдена молекулярно.
Както вътрематочната диагностика, така и лечението крият риск за плода и майката, от загуба на бременност до кортикостероидни странични ефекти.
Ежедневието
И при двата пола лечението, започнато при раждането, предотвратява последващи промени: ранен псевдопубертет, нисък ръст и др. Пациентите могат да водят нормален живот, могат да се развиват хармонично, при условие че продължат лечението. В по-леките случаи момчетата могат дори да спрат лечението след пубертета. Тежките случаи със загуба на сол, които могат да доведат до смърт без лечение, могат да имат нормален живот, при условие, че ежедневното заместване на хормона.