Времето на полуживот и продължителността на действието - фарма-критика - Infomed Online
Полуживот и продължителност на действие
Кинетика за практика II
След дълго прекъсване бихме искали да продължим нашата поредица „Кинетика за практика“ със следващата статия. Добрите познания за фармакокинетичните процеси допринасят значително за факта, че можем да предложим на нашите пациенти възможно най-добрата терапия.
Както всички знаят, трае болкоуспокояващо Ефектът на таблетка Аспирин ® продължава приблизително четири до максимум шест часа. Същото се отнася и за други незабавени форми на Ацетилсалицилова киселина - Alcacyl ®, Aspégic ® и много други. Ацетилсалициловата киселина няма дълъг живот в тялото: тя веднага се хидролизира. Следователно техният полуживот в плазмата е само около 20 минути. Вашият основен метаболит, Салицилова киселина, но има сравнима фармакологична активност. Тъй като салициловата киселина има плазмен полуживот от около 2 до 3 часа, тя вероятно допринася значително за облекчаващия ефект. В този случай плазменият полуживот на основната активна съставка и продължителността на действието вървят добре заедно: корелация, която ни е позната и също има смисъл.
В допълнение към аналгетичните свойства ацетилсалициловата киселина има още две важни свойства, а именно противовъзпалителен и антитромбоцитен ефект. The противовъзпалително Ефектът на салицилатите все още се използва въпреки много "модерни" нестероидни противовъзпалителни лекарства. За да предизвика противовъзпалителни са високи Дози на ацетилсалицилова киселина необходимо. Използвано по този начин, лекарството има много по-дълъг плазмен полуживот - над 20 часа. Това се дължи на факта, че процесите на отделяне на салицилати са ограничени в капацитета си, т.е. са до известна степен затрупани от високи дози. Докато ниските (аналгетични) дози ацетилсалицилова киселина водят до общи плазмени нива на салицилат между 30 и 100 mg/ml, тези нива се увеличават с противовъзпалителни дози непропорционално, често над границата на токсичност от около 300 mg/ml. Дори в случаите на отравяне, ограниченият капацитет на екскреция на салицилат е отговорен за факта, че клиничното протичане е много по-продължително, отколкото би могло да се заключи от продължителността на действие на обикновена аналгетична доза.
В медицинската практика днес ацетилсалициловата киселина има особено заради нея антитромбоцитни Ефектът придоби голямо значение, като беше забележителен необходими са малки дози ще. Инхибирането на тромбоцитната агрегация е ефект, който не трае 4 или 20 часа, а около седмица! В допълнение, това е свойство, специфично за ацетилсалициловата киселина, което не се среща в други салицилати. Следователно действието на лекарството може да бъде обобщено, както следва: идва, променя нещо и отива отново, промяната остава. Фактът, че ацетилсалициловата киселина необратимо блокира тромбоцитните циклооксигенази, означава, че този ефект зависи по-малко от самото лекарство, отколкото от естествения живот на тромбоцитите. Споменатата в началото концепция, че продължителността на действието обикновено е свързана с плазмения полуживот, е напълно изхвърлена тук.
Примерът с ацетилсалицилова киселина в никакъв случай не представлява особено сложно събитие. В съвременната фармакотерапия постоянно се сблъскваме с кинетични процеси, които не могат да бъдат обяснени с простата връзка "продължителността на действие съответства на времето на полуживот".
Днес често използваме активни съставки, които са само пропорционални кратък плазмен полуживот може да бъде доказано, но които предизвикват ефекти, чиято продължителност далеч надхвърля очевидния или действителния плазмен полуживот. Веществата, които се свързват конкретно с определена структура (рецептор, ензим и др.), Понякога се откриват в плазмата само за кратко време. Ако дадено активно вещество се свързва много силно с рецептор, това може да е достатъчно, за да се поддържа ефект, дори ако вече няма откриваеми плазмени нива. С други думи, биологичният полуживот е много по-дълъг, отколкото обикновено може да се измери в плазмата.
Омепразол (Antra ®) и други Инхибитори на протонната помпа действат (като ацетилсалициловата киселина, когато се използва като инхибитор на тромбоцитите) на принципа "идва, променя нещо и си отива отново". Въпреки относително краткия си полуживот от 1-2 часа, инхибиторите на протонната помпа имат ефект, който продължава поне 24 часа; те инхибират H +/K + -ATPase в париеталните клетки на стомаха обратимо, но много трайно.
Модерен Противогъбични лекарства са добри примери за това как натрупването в определени тъкани може да доведе до дългосрочни ефекти. Както итраконазолът (Sporanox ®), така и тербинафинът (Lamisil ®) нямат забележимо дълъг плазмен полуживот от 1 до 2 дни; и двете вещества обаче могат да бъдат открити в терапевтично активни концентрации в ноктите на ръцете и краката в продължение на месеци.
Контрастът между плазмения полуживот и продължителността на действие е по-малко ярък АСЕ инхибитори и бета-блокери. Очевидно е, че тези лекарства действат последователно по-дълго, отколкото съответства техният очевиден плазмен полуживот. Продължителността на престоя на лекарството в плазмата не е без значение за продължителността на неговия ефект. Въпреки това, активните съставки със силно свързване с рецепторите също работят тук много по-дълго, отколкото предполага плазменият полуживот. В този контекст понякога се говори за клинично значимия полуживот. Таблица 1 изброява някои лекарства, които въпреки краткия полуживот могат да се прилагат само веднъж на ден.
Има и лекарства с очевидно кратък плазмен полуживот и роднина кратка продължителност на действие, които остават в тялото за изключително дълго време. Тази, обсъдена в този брой Алендронат (Fosamax ®) може да бъде открит в плазмата само за кратко време (няколко часа) след приложение и около половината от дозата се екскретира в рамките на три дни. Изчислено е обаче, че крайният полуживот на лекарството е повече от десет години. Тъй като активната съставка е „заровена“ в костта, обаче, тя губи обичайната си фармакологична активност след кратко време. С други думи: за да се поддържа инхибиращият остеопорозата ефект, алендронат трябва да се прилага непрекъснато. Не е съвсем лесно да се направят обвързващи твърдения относно дългосрочната токсичност на такива вещества. Примерът на Хлорохин (Resochin ® и други), чиято продължителна употреба може да доведе до необратима загуба на зрение в резултат на пигментен ретинит, настоява за голямо внимание.
Те обаче могат да имат дълготраен ефект, ако само бавно се отделят от рецепторната структура. С други думи, истинският им краен полуживот е много по-дълъг, отколкото обикновено може да се измери. От друга страна, имаме налични лекарства, за които се знае, че са дълъг полуживот имат, но все пак трябва да се прилагат на относително кратки интервали за оптимален ефект.
Но ние също имаме на разположение лекарства, за които е известно, че са дълъг полуживот имат, но все пак трябва да се прилагат на относително кратки интервали за оптимален ефект. Това е особено необходимо, когато плазмените нива трябва да се поддържат в тесни граници, за да не се излага лекуваното лице на токсичните ефекти на прекомерно високите нива.
Много лекарства с дълъг терминален полуживот все още имат ефект след спирането им с дни или седмици. За заболявания, които изискват продължително лечение (и спазване), веществата с дълъг полуживот имат очевидни предимства. От второстепенно значение е забравянето на дозата и ефектът като цяло трябва да показва по-малко колебания. В "стабилно състояние" става въпрос само за "пълнене" на малко вариращо плазмено ниво до оптималното отново. Изненадващо голям брой лекарства, които използваме в ежедневната практика, имат дълъг полуживот на елиминиране. Таблица 2 показва селекция от такива вещества, при което трябва да се отбележи, че биологичният полуживот често се определя по-скоро от метаболитите, отколкото от "изходното вещество".
Освен предимствата на дългия полуживот, ние се нуждаем и от неговите значителни недостатък вижте. Токсичността на дигиталис, класически ятрогенен проблем, може по същество да се обясни с небрежно боравене с „дълголетието“ на гликозидите на дигиталис. Комбинацията от особено дълъг полуживот и същевременно изразено натрупване в определени органи може, както показва примерът с амиодарон (Cordarone ®), да причини тежки токсични последици. В тези случаи основната връзка между лекарството и нежеланото събитие често не е очевидна.
Необичайни са веществата, които са техни индуцират собствен метаболизъм и по този начин първоначално имат по-дълъг полуживот (и продължителност на действие), отколкото след определен период на редовно приложение. Това явление може да бъде идентифицирано за алкохол наблюдавайте. Друг пример е Карбамазепин (Tegretol ® и др.), Които следователно трябва да се дозират много предпазливо в началото.
Връзките между привидния полуживот и продължителността на действие са сложни, дори за лекарства, които забавено усвояване ще. Продължителността на действие на вещества, класифицирани като Депо инжектиране прилаган (хормони, невролептици и др.) зависи от една страна от скоростта, с която се абсорбира подкожното или интрамускулно депо и от друга страна, разбира се, от елиминационния полуживот, посочен от веществото. В отделни случаи аналогична ситуация може да се наблюдава и при лекарства, които се прилагат през устата. Например, необичайно продължителния ефект на блокера на калциевите канали Амлодипин (Norvasc ®) вероятно се дължи на силно забавена стомашно-чревна абсорбция - пиковите плазмени нива се достигат едва след 6 до 12 часа - и дълъг елиминационен полуживот. Възможно е тази кинетична особеност на амлодипин също (изгодно) да повлияе на съотношението полза-риск на веществото; дългосрочната полза от дихидропиридиновите блокери на калциевите канали обикновено все още е недостатъчно определена.
Следователно продължителността на действие зависи не само от плазмения полуживот, но и от дозата, стръмността на кривата доза-ефект и степента на свързване на рецептора.