Volanesorsen - приложение, ефект, страничен ефект жълт списък

Активната съставка Volanesorsen (Waylivra®) е антисмислен олигонуклеотид, който се използва за лечение на генетично потвърден фамилен синдром на хиломикронемия (FCS). FCS е много рядко състояние, което причинява силно повишени нива на триглицеридите, които са свързани с висок риск от панкреатит.

ефект

приложение

Активната съставка Volanesorsen се използва за поддържащо лечение (освен диета) на генетично потвърдения фамилен синдром на хиломикронемия (FCS) с висок риск от панкреатит при пациенти, които не са реагирали адекватно на диета и терапия за понижаване на триглицеридите.

Тип на приложението

Volanesorsen е одобрен на германския пазар като предварително напълнена спринцовка и се инжектира подкожно. Активната съставка може да се инжектира в корема, бедрата и външните страни на горната част на ръцете.

фармакология

Фармакодинамика (ефект)

Volanesorsen, 2'-О- (2-метоксиетил) (2'-MOE) антисенс олигонуклеотид (ASO) от второ поколение, е инхибитор на аполипопротеин С-III (ApoC-III). Така нареченото ДНК-подобно антисмислено лекарство е в състояние да предотврати образуването на протеини, които участват в болестния процес или са отговорни за него.
Антисенс лекарствата се свързват със специфична РНК последователност, причинявайки разграждането на РНК чрез действието на естествен клетъчен ензим, наречен RNase H1. Този механизъм позволява на антисенс лекарствата да селективно инхибират специфичен свързан с болестта протеин.

Volanesorsen се свързва изключително специфично с информационната РНК (mRNA) на ApoC-III и по този начин води до разграждането на тази mRNA, което освен това предотвратява транслацията на ApoC-III, който действа като инхибитор на клирънга на триглицеридите. Активната съставка е много стабилна и има удължен полуживот в тъканите, което позволява да се прилага чрез седмично инжектиране. ApoC-III е протеин, който се образува главно в черния дроб и играе централна роля в метаболизма на триглицеридите.

Като антисенс лекарство, волансорсенът не се метаболизира от системата CYP450 и има минимален риск от взаимодействие с лекарства, които се метаболизират по тези пътища.

РНК играе централна роля в експресията на всички гени. Тъй като всяка последователност в РНК може да бъде разпозната чрез допълнително сдвояване на основи, синтетичните олигонуклеотиди и олигонуклеотидни миметици предлагат обща стратегия за контролиране на свързаните с болестта процеси. Има два антисенс подхода за регулиране на експресията чрез разпознаване на клетъчни РНК:

  • едноверижни антисмислени олигонуклеотиди и
  • Дуплексни РНК.

Volanesorsen е пример за антисенс технологията. В случай на FCS, функцията на ензима липопротеин липаза (LPL) е нарушена, в резултат на което пациентите имат много високи стойности на триглицеридите (> 10 mmol/l [880 mg/dl]). В резултат на това FCS е свързан с риск от остър и потенциално фатален панкреатит.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максималните плазмени концентрации обикновено се достигат 2 до 4 часа след подкожната инжекция. Абсолютната бионаличност на волансорсен е била около 80 процента след еднократна подкожна инжекция (но това всъщност трябва да е по-висока, тъй като за определянето е използвана AUC от 0 до 24 часа и полуживотът на волансорсен е> 2 седмици).

разпределение

След подкожно инжектиране волансорсен бързо и широко се разпространява в тъканите. Обемът на разпределение в стационарно състояние е 330. Volanesorsen е обект на високо, независимо от концентрацията свързване с плазмените протеини (> 98%) и не е субстрат или инхибитор на P-GP, BCRP, OATP1B1 и -1B3, BSEP или OCT1 и -2 в проучвания in vitro.

Биотрансформация

Volanesorsen не е субстрат за CYP ензимите. Той се разгражда в тъканта от ендонуклеази на по-къси олигонуклеотиди, които след това се метаболизират допълнително като субстрати от екзонуклеази.
Проучванията in vitro показват също, че волансорсенът не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6 и CYP2B6 и CYP2B6.

елиминиране

Елиминирането става както чрез метаболизма в тъканите, така и чрез бъбречната екскреция. Скоростта на възстановяване на изходното вещество в урината е ниска (по-малко от 3% от подкожно приложената доза в рамките на 24 часа след инжектирането). Изходното вещество и по-късоверижните метаболити (пента-, хекса- и хептамери) съставляват съответно около 26% и 55% от олигонуклеотидите, открити в урината. Крайният полуживот е около 2 до 5 седмици след подкожно инжектиране.
При животинския модел елиминирането на волансорсен се извършва много бавно и главно чрез бъбречна екскреция. Това показва, че бързият плазмен клирънс се дължи главно на усвояването на тъканите. При хората в урината се откриват както волансорсен, така и по-късите олигонуклеотидни метаболити (предимно хептамерни метаболити в резултат на 3 'или 5' делеции).

Линейност/нелинейност

След еднократно и многократно дозиране, Cmax на волансорсен при здрави доброволци е пропорционален на дозата в дозовия диапазон от 100 до 400 mg, докато AUC в този диапазон се увеличава малко повече от дозата. Отнема около 3 месеца, за да достигне стабилно състояние.

дозировка

Препоръчителната начална доза е 285 mg в 1,5 ml инжекционен разтвор, прилаган подкожно веднъж седмично в продължение на 3 месеца. След 3 месеца честотата на дозата трябва да се намали до 285 mg на всеки 2 седмици.

Ако след шест месеца лечение отговорът може да бъде класифициран като неадекватен, когато броят на тромбоцитите е в нормални граници, честотата на дозата може да се увеличи до 285 mg веднъж седмично. Ако по-високата доза от 285 mg веднъж седмично не води до значително допълнително намаляване на триглицеридите след 9 месеца, дозата трябва да се намали отново до 285 mg на всеки 2 седмици.

Пълните препоръки за дозиране могат да бъдат намерени в информацията за продукта.

Странични ефекти

Следните нежелани реакции са много чести при употребата на volanesorsen:

  • Тромбоцитопения
  • Реакции на мястото на инжектиране.

Взаимодействия

Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия.
Не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия между волансорсен и транспортери на лекарства, както и субстрати, индуктори или инхибитори на цитохром Р450 (CYP) ензимите.

Противопоказание

Volanesorsen не трябва да се използва при:

  • Свръхчувствителност към активната съставка
  • Хронична или причинено неясна тромбоцитопения (тромбоцити 9/l).

Бременност/кърмене

Няма данни за употребата на волансорсен при бременни жени. Изследванията върху животни не показват пряко или непряко увреждане на репродуктивните способности.

Като предпазна мярка, лекарството не трябва да се използва по време на бременност.

Трябва да се вземе решение дали кърменето трябва да се прекъсне или лечението с Volanesorsen да се откаже или лечението да се прекъсне. Трябва да се вземат предвид както ползата от кърменето за детето, така и ползата от терапията за жената.

Способност за шофиране

Volanesorsen не повлиява или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Допълнителна информация може да се намери в съответната информация за специалист.

Инструкции за употреба

Контрол на тромбоцитите и корекции на дозата

Ако броят на тромбоцитите е под 140 × 10 9/l преди започване на терапията, приблизително една седмица по-късно трябва да се извърши друго определяне. Ако броят на тромбоцитите остане под 140 × 10 9/l при второ определяне, терапията с Volanesorsen не трябва да започва.

След началото на терапията броят на тромбоцитите трябва да се проверява най-малко на всеки две седмици, в зависимост от определените стойности. Изпълнението и наблюдението на терапията трябва да бъдат адаптирани в съответствие с лабораторните стойности, както може да се намери в информацията за специалистите.

Ако терапията е била прекратена поради тежка тромбоцитопения, трябва внимателно да се обмисли дали терапията трябва да се поднови, дори ако броят на тромбоцитите отново е ≥ 100 × 10 9/l.

Алтернативи

Инхибиторът на триглицеридите Volanesorsen трябва да се разглежда като скок иновация. Това е единственото лекарство, одобрено до момента за лечение на пациенти със семеен синдром на хиломикронемия (FCS).