Витамин К - биология

К витамини (К За Коагулация) принадлежат към мастноразтворимите витамини в допълнение към витамините А, D и Е. Те са кофактор в γ-глутамилкарбоксилазните реакции. Този механизъм активира и регулира редица фактори на коагулацията и антикоагуланта.

Освен това, витамините К играят важна роля в клетъчния растеж за активирането на остеокалцин (костен протеин), калбиндин и лигандите за някои рецепторни тирозин кинази, като специфичния ген-6 за спиране на растежа.

Витамин К1 е незаменим за фотосинтезата в растенията.

история

Съществуването на „витамин К” е постулирано от датския изследовател Карл Питър Хенрик, след като през 1929 г. е забелязал по време на изследванията върху синтеза на холестерол на пилета, че специалната диета без холестерол, дадена им, води до повече от две до три седмици Настъпило е кървене под кожата, както и в мускулите и други органи. С работата си той успя да изключи, че тези симптоми са причинени от недостиг на витамини А, D, В1, В2 или С, мазнини или холестерол. [1]

През 1931 г. канадски изследователи (McFarlane и др.) в Селскостопанския колеж в Онтарио по повод проучвания на изискванията за витамин А и D на пилетата при кървене и забавено съсирване на кръвта, когато те ги маркират на крилата, обаче не преследва това наблюдение.

През 1933 г. двама американски изследователи (Holst и Halbrook) от Калифорнийския университет установяват, че тази тенденция към кървене при пилетата може да бъде предотвратена чрез хранене на прясно зеле, но неправилно това се дължи на липсата на витамин С.

След като скоро е налице чист витамин С, Dam го прилага парентерално на пилетата, за да изключи, че нарушената абсорбция от храносмилателния тракт (в резултат на чревната функция, нарушена от диетата) може да бъде отговорна за кървенето. И след като храненето с масло от пшеничен зародиш не предлага защита и, от друга страна, администрирането на зърнени култури и семена предотвратява нарушението на коагулацията, той се чувства оправдан през 1934 г., за да обвини липсата на определено, макар и все още неизвестно вещество в диетата за наблюдаваните проблеми.

Следват по-нататъшни опити за хранене и през 1935 г. тази група вещества най-накрая е призната като основен витамин с липофилни свойства. Писмото К първоначално е избран за простота, тъй като липсата на това вещество е достатъчна "Ко"-Агулация (съсирване) на кръвта е нарушена. [2] Химичната структура на витамин К е изяснена малко по-късно от Алмквист и Стокстад от Калифорнийския университет в Бъркли.

През 1943 г. Хенрик Дам получава Нобелова награда за медицина за откритието и Едуард Аделберт Дойзи за изясняване на структурата на тази група витамини. [3]

Представител

Всички вещества с активност на витамин К са химически получени от естествено несъществуващия 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион). В допълнение към незаместения ароматен пръстен, метиловата група е предпоставка за активността на витамин К; липофилната странична верига (която може да бъде с различна дължина в зависимост от витамина К) определя разтворимостта на мазнините и други свойства. [4]. Естествените терпенови вериги с 20 въглеродни атома са оптимални. Страничните вериги под 8 въглеродни атома водят до неактивност, с изключение на менадиона. Известни са до 100 съединения с активност на витамин К.

Само витамините К1 и К2 са от практическо значение в (човешкия) метаболизъм. Други 1,4-нафтохинони имат недостатъци, напр. Т. токсични ефекти без практическо значение.

Витамин К1 или филохинонът се среща в различни концентрации в хлоропластите на зелените растения като нормален компонент на фотосинтетичния апарат и отчасти в техните плодове.
Витамин К2 или менахинонът се произвежда от бактерии (напр. някои щамове на Ешерихия коли или Bacteroides fragilis), произведени и в червата на човека. Според последните проучвания той може да бъде синтезиран от филохинон в ограничени количества от хора и висши животни. [5] Най-често срещаната форма е менахинон-4 (n = 4 на снимката по-горе). В сравнение с другите аналози на витамин К, менахинон-4 има най-мощната γ-карбоксилираща активност.
Витамин К3 или менадионът е синтетично произведено вещество без странична верига (това се допълва от човешкия организъм след поглъщане). Неразтворимият във вода витамин К3 преди е бил използван под формата на водоразтворим водороден сулфитен адукт като изкуствен "провитамин К".

Абсорбция и метаболизъм

Поради топлинната стабилност на групата на витамин К има малка загуба на витамини по време на приготвянето, особено по време на готвене. Витамин К също е стабилен по отношение на кислорода едновременно. Когато е изложен на светлина, витамин К става неактивен и бързо губи своята бионаличност.

Мастноразтворимият витамин К, погълнат с храната, се абсорбира чрез активен транспорт в лигавичните клетки на горната част на тънките черва (йеюнума) с помощта на жлъчна киселина и панкреатична липаза като емулгатори. Витамин К2, от друга страна, достига до чревната тъкан чрез дифузия. [4] Витамин К, свързан с хиломикрони и други липопротеини, достига до гръдния канал от лигавичните клетки на йеюнума през лимфата, в гръдния канал, оттам в кръвта и чрез кръвта накрая в тъканите, в които се използва (напр. . Черен дроб). Съхранението може да се състои тук до 14 дни. В кръвта от пъпната връв няма витамин К; той почти не се предава през плацентата. Феталното количество витамин К в черния дроб е една пета от това на по-голямо дете или възрастен.

Витамин К се хидроксилира до биологично активната си форма в грапавия ендоплазмен ретикулум. В реакцията на у-карбоксилиране активираният витамин КН2 действа като кофактор за у-глутамил карбоксилазата и се превръща в 2,3-епоксид. Протеинът се превръща от АТФ в γ-карбоксилиран протеин посредством СО2 и енергия.

Епоксидът на витамин К се превръща в хинон на витамин К с помощта на епоксид редуктаза на витамин К. Хинонът на витамин К се превръща в хидрохинон на витамин К (витамин КН2) посредством карбонил редуктаза. Цикълът започва отначало.

По този начин биологичната активност на витамин К се дължи на способността му да превключва между неговата окислена (хинон) и редуцирана (хидрохинон) форма в цикъла на витамин К. Епоксид редуктазата и витамин К редуктазата могат да се инхибират от антикоагулантите дикумарол, маркумар и варфарин.

50% от витамините К се глюкуронират чрез жлъчката в изпражненията и 20% във водоразтворима форма през бъбреците чрез урината. [4]

Функции при хората

Основното значение на витамин К се крие в приноса му към пост-транслационното въвеждане на карбокси група в γ-позицията на глутамилови остатъци на специфични протеини, при което те се активират. За витамин К2 вече е доказана съществена функция като електронен транспортер в митохондриите. [6]

Съсирване на кръвта

Витамин К участва в превръщането на факторите на коагулация II, VII, IX, X в техните коагулантни форми. След това те могат да бъдат свързани с фосфолипидни мембрани чрез техните карбоксиглутаматни остатъци в присъствието на калциеви йони. Това е мястото, където тяхната биохимична активност се крие в коагулационната система, в която те имат основни функции в хода на плазматичната коагулация.

Антикоагулантните протеини протеин С и протеин S също се синтезират като предшественици в черния дроб и също се карбоксилират с помощта на витамин К. По този начин витамин К има съществена функция за регулиране на съсирването на кръвта. [4] Високите дози витамин К (до 40 mg дневно) не са свързани с патологично променени стойности на коагулация (напр. Повишена коагулация на кръвта и склонност към тромбоза), тъй като повишената склонност към коагулация и фибринолиза остават в баланс. [5]

Антикоагулантните лекарства от кумариновата група като фенпрокумон или варфарин могат да бъдат неутрализирани в техния ефект чрез сравнително малки количества витамин К (1 mg); ако се използват, не може да се дава витамин К в допълнение към нормалната храна.

Костен метаболизъм

Витамин К2 инхибира циклооксигеназа-2 по дозозависим начин, а над нея синтеза на PGE2 (който се индуцира от 1,25 (OH) 2VitD3) и който увеличава костната резорбция. [5]

При експерименти с животни с плъхове може да се покаже, че високите дози (около 30 mg/kg дневно) на витамин К2 инхибират костната резорбция, причинена от състояния като неактивност остеопороза, приложение на преднизолон, свръхекспресия на G-CSF или загуба на кост поради фенитоин. [5]

Витамин К1 и витамин К2 са тествани в различни клинични проучвания за тяхната ефективност при профилактика и терапия на остеопороза: При жени след менопаузата 45 µg витамин К2 (45 µg дневно) има значителен ефект срещу остеопорозата, този ефект може да бъде намален с 1α- (OH) Дозите VitD3 могат да се увеличат синергично. Витамин К2 също има синергичен ефект с бисфосфонатите. Остеопорозата като страничен ефект от терапията с преднизолон, при билиарна чернодробна цироза, бездействие на пациенти с инсулт и при космически пътешественици в безтегловност също може да бъде предотвратена от витамин К2. Пациентите с Паркинсон са особено изложени на риск от патологични фрактури на тазобедрената става при остеопороза. И при тази група пациенти 45 µg витамин К2 е ефективна профилактика. [5] .

Регулиране на клетъчния растеж

Съществуват редица витамин К-зависими рецепторно-лигандни системи, които участват в клетъчния метаболизъм, клетъчното оцеляване, техните трансформации и репликациите им. Те включват Gas6, витамин К-зависим протеин, който като лиганд се свързва с различни рецепторни тирозин кинази и ги активира. Витамин К е свързан с регулирането на клетъчния растеж и развитието на тумори.

Експерименти in vitro и in vivo с витамин К3, витамин К1 и витамин К2 се провеждат върху различни тумори и при различни видове рак, което често показва обещаващи резултати, докато съответните механизми на действие все още са обект на различни изследвания. [8-ми] .

От друга страна, две епидемиологични проучвания в началото на 90-те години показват повишен процент на рак при деца, които са приемали витамин К интрамускулно като новородени за профилактика на кървене с дефицит на витамин К. Въпреки че тези резултати не могат да бъдат потвърдени, в много страни те доведоха до орална профилактика на витамин К, която се предпочита при здрави новородени. [9]

Съдова калцификация

Предполага се, че процесът на съдово калциране се контролира и от протеини с остатъци от γ-карбоксилирана глутаминова киселина („Gla протеини“). Калцирането на големи артерии е особено често при възрастни хора с остеопороза, които имат лошо наситен статус на витамин К. Следователно се предполага, че витамин К предпазва от "втвърдяване на артериите". [10] .

Витамин К2 е важен за здравата сърдечно-съдова система: Проучването на сърцето в Ротердам показа, че хората, които ядат храна с висок дял на естествен витамин К2 (поне 32 µg дневно) за десетгодишен период на наблюдение, значително по-малко калций - Отлагания в артериите и са имали далеч по-добро сърдечно-съдово здраве от други. Резултатът от проучването е, че витамин К2 намалява риска от развитие на съдова калцификация или смърт от сърдечно-съдови заболявания с 50%. [11] Друго проучване показа, че витамин К2 не само предотвратява калцификацията, но дори може да го обърне: В проучването на плъховете е даден антагонистът на витамин К варфарин, за да предизвика калцификация на артериите. След това някои от плъховете получавали храна, съдържаща витамин К2, докато останалите били хранени с нормална храна. Витамин К2 доведе до 50% намаляване на съдържанието на калций в артериите на животните. [12]

Поява

Филохинонът се съдържа главно в храната, поради което там могат да бъдат намерени повече подробности. До каква степен бактериалните менахинони от чревната флора допринасят за снабдяването с витамин К е противоречиво. Изглежда, че в тялото филохинонът може да се превърне в по-активния менахинон-4, тъй като се намира в увеличен брой в екстрахепаталните тъкани. Механизмът все още е неизвестен.

Важно е витамин К да не се предава диаплацентарно и новороденото да получава малко витамин К с майчиното мляко (важното тук е коластрата, която съдържа двойно повече витамин К). Съдържанието на витамин К в кърмата зависи от хранителния прием на майката и е около 3 µg/100 ml.

Следните храни съдържат витамин К: лук, зелени зеленчуци като зеле, спанак, кольраби и маруля, като швейцарската манголд е особено богата на витамин К. Може да се намери и в животински продукти като мляко или млечни продукти, яйца и месо.

изискване

Германското общество по хранене препоръчва: Най-малко 65 µg за жени и 80 µg за мъже дневно (0,03–1,5 µg/kg телесно тегло дневно) и 10 µg/kg телесно тегло дневно за деца [4] Това е достатъчно, за активиране на факторите на съсирването в черния дроб, но не и за функции извън това. Тъй като кърмачетата са изложени на (редкия) риск от клинично значим дефицит на витамин К с риск от опасен мозъчен кръвоизлив, профилактиката с витамин К се препоръчва в повечето страни по света. В Германия обикновено се дозира перорално с 3 × 2 mg при раждане, след около 1 седмица и след около 4–6 седмици. В други страни има различни режими на дозиране.

Методи за откриване и определяне на състоянието

Плазмената концентрация на витамин К1 се дава като 0,3–1 ng/ml кръв, в зависимост от метода на откриване. [4]

С Тест на Колер (Промяна в стойността Quick след еднократно интравенозно приложение на витамин К) може да се определи дали нарушението на карбоксилирането на зависимите от витамин К коагулационни протеини се дължи на недостатъчна абсорбция на витамин К (дефицит на витамин К в черния дроб, например при холестаза) или се дължи на увреждане на чернодробните клетки с нарушение на протеиновия синтез и следователно на нарушение в използването на витамин К. Откриването на недостатъчно карбоксилирани витамин К-зависими протеини е по-чувствително.

Симптоми на дефицит (хиповитаминози)

Като цяло по-сериозните хиповитаминози се срещат рядко при нормална диета (ако нуждата не се измерва спрямо изискванията за профилактика на остеопорозата и др., Което изисква значително по-високи дози). Има обаче няколко ситуации, в които те много добре могат да възникнат:

Лекарствена антикоагулация

Производните на кумарин, които се използват за орална антикоагулация, са антагонисти на витамин К и, ако се предозират, могат да доведат до животозастрашаващо кървене поради относителния дефицит на витамин К.

Кървене с недостиг на витамин К при новороденото (хеморагично заболяване на новороденото)

Предозиране (хипервитаминози)

Витамин К1 и витамин К2 са нетоксични дори във високи дози. Няма такова нещо като хипервитаминоза на витамин К, ако се пренебрегне заместващото лечение при новородени: Тук високите дози витамин К могат да предизвикат хемолиза, тъй като все още неразвитият механизъм на глюкурониране от витамин К се използва толкова при новородени, че билирубинът не е глюкуронирането може да бъде увеличено в достатъчна степен и възниква нарушение на елиминирането на билирубин (неонатален иктер), което може да се разпространи патологично. [4] Това се отнася главно до употребата на менадион при профилактика на витамин К, който се използва временно, тъй като се предполага, че той по-безопасно се абсорбира като водоразтворим провитамин. Интрамускулното приложение на 1 mg витамин К1 след раждането води до 100-кратно повишаване на нивата в кръвта след 4 дни.