Витамин D рецептор и калций чувствителни рецептор полиморфизми и рак на дебелото черво оцеляване в

калций

  • субекти
  • абстрактно
  • Заден план:
  • Методи:
  • Резултати:
  • Заключения:
  • Основна
  • Материали и методи
  • Проучване на популацията
  • Оценка на храненето и събиране на основна информация
  • Резултати от проучването
  • Генотипизиране и подбор на SNP
  • Статистически анализ
  • Резултати
  • Характеристика на пациента и клинични предиктори
  • Асоциация на VDR и CASR с оцеляването на пациенти с CRC
  • Хаплотипове и оцеляване на пациенти с CRC
  • Взаимодействия между генната диета
  • дискусия
  • Заключения
  • История на промените
  • Още информация
  • PDF файлове
  • Още информация

субекти

Тази статия е актуализирана

абстрактно

Заден план:

Повишените серумни нива на витамин D и калций са свързани с по-нисък риск от развитие на колоректален рак (CRC) и намаляване на риска от смърт. Тези обратни асоциации могат да бъдат медиирани от рецептора за витамин D (VDR) и рецептора за чувствителност към калций (CASR). Изследвахме генетични варианти на VDR и CASR за тяхното значение за прогнозата на CRC.

Методи:

Популационна кохорта от 531 пациенти с CRC, диагностицирани в Нюфаундленд и Лабрадор, Канада от 1999 до 2003 г., е изследвана за смъртност и рецидиви от рак до април 2010 г. ДНК проби от зародишна линия бяха генотипирани с помощта на чип Illumina Omni-Quad 1 милион. Мултивариантните модели на Кокс оценяват 41-дневни единични нуклеотидни полиморфизми и относителни хаплотипове на VDR и CASR за смъртност от всички причини (обща преживяемост, OS) и преживяемост без заболявания (DFS).

Резултати:

Наблюдавани са асоциации на ниво ген между VDR и DFS при пациенти с рак на ректума (P = 0,037) и между CASR и OS при пациенти с рак на дебелото черво (P = 0,014). Анализ на хаплотип в рамките на свързващи блокове на CASR показва, че GGGGGAC хаплотипът (rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) с намалена ОС на рак на дебелото черво (HR, 3, 15; 1, 66) е свързано. Наблюдавани са възможни взаимодействия при предсказуемото поглъщане на калций с CASR R990G (P int = 0, 040) и CASR GTGGGC хаплотип за rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) Rs1802757) Rs1802757) са били ограничени до пациенти, които са консумирали хранителен калций под медианата, въпреки че стратифицираните резултати след корекция за множество тестове не са статистически значими.

Заключения:

Полиморфните вариации на VDR и CASR могат да бъдат свързани с оцеляването след диагностициране на CRC.

Следователно, в този анализ ние разгледахме хипотезата, че генетичните вариации на VDR или CASR влияят върху оцеляването на пациентите с CRC, с възможна промяна в ефекта поради прогнозния прием на витамин D и калций от диетата като част от кохортно проучване в Нюфаундленд е възможно.

Материали и методи

Проучване на популацията

Изследването е проведено като част от проучването NFCCS (Newfoundland Familial Colorectal Cancer Study), за да се изследват екологичните и генетични влияния върху риска от CRC и резултатите от оцеляването. Подробните обосновка и методология на NFCCS са описани другаде (Green et al., 2007; Woods et al., 2010; Zhu et al., 2014). Накратко, бяха наети хистологично потвърдени случаи на CRC в провинция Нюфаундленд и Лабрадор, диагностицирани между 1997 и 2003 г. при деца на възраст под 75 години. 531 пациента (201 жени и 330 мъже), включени в настоящото проучване, са подгрупа от пациентите, включени в NFCCS (n = 737), които са получили както данни за резултатите от заболяването, така и ДНК проба от зародишна линия Бяха на разположение. Получено е информирано информирано съгласие за всички участници и проучването е проведено в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация с одобрението на Етичния съвет за здравни изследвания на Университета Мемориал в Нюфаундленд.

Оценка на храненето и събиране на основна информация

Подробна информация за демографски данни, раса и етническа принадлежност, индивидуално поведение, медицинска история, подробна фамилна анамнеза за рак, чревни изследвания, както и консумация на алкохол и тютюн бяха събрани с помощта на самостоятелно прилагани въпросници за семейната история (FHQ) и въпросници за лична история (PHQ). Участниците също попълниха въпросник за честотата на хранене от 169 точки (FFQ) по време на записването, който разглеждаше приема на храна през годината преди диагнозата. FFQ се прилага самостоятелно и е полуколичествен, както е потвърдено преди това в популацията на Нюфаундленд (Liu et al., 2013). Приемът на хранителни вещества от храната се изчислява чрез умножаване на честотата на консумация на всяка храна по съдържанието на хранителни вещества на средна единица (Sun et al., 2011).

Резултати от проучването

Участниците в проучването са изследвани за рецидив и смъртност от датата на диагнозата рак до април 2010 г. Използвана е комбинация от активни последващи проучвания (редовни последващи въпросници, напр. FHQ) и свързване на записи със свидетелства за смърт, доклади за патология и протоколи за аутопсия, медицински бележки и хирургични доклади. Допълнителните данни бяха предоставени от Dr. Фондация за грижа за рака на H. Bliss Murphy. Основните резултати от това проучване са общата преживяемост (OS) и преживяемостта без заболяване (DFS). Крайната точка за анализ на OS беше смърт от всички причини, а за DFS анализ смърт от всички причини, рецидив на CRC или метастази, което от двете настъпи първо.

Генотипизиране и подбор на SNP

Генотипизирането на ДНК проби от периферна кръв е извършено с помощта на Illumina Human Omni-Quad Bead Chip, който в Centrillion Biosciences (САЩ) съдържа приблизително 1,1 милиона SNP. За контрол на качеството, геномна ДНК от 200 дублирани проби е изпратена на Dr. Стивън Грубер (директор на USC Norris Comprehensive Cancer Center, Лос Анджелис) изпрати за генотипиране с масивната плоча Affymetrix Axiom myDesign GW, която съдържа 1,3 милиона сонди. SNPs с генотипна конкордация 2> 0,9; и поне 50 базови двойки съседни SNP (de Bakker et al., 2005). Анализираните региони включват около 103 kb от гена CASR и 65 kb от гена VDR. Този процес идентифицира 24 SNP за VDR и 14 SNP за CASR. Също така подбрахме четири изключително интересни SNP априори, които бяха докладвани в предишни проучвания на CRC, включително VDR BsmI, CASR R990G, CASR rs1802757 и CASR A986S. За всички генотипове честотата на разговорите е> 99,5%, с изключение на един SNP (VDR 2238135, 99,2%). Разпределението на генотиповете на всички SNP, изследвани в това проучване, съответства на пропорциите на Харди-Вайнберг, с изключение на VDR rs3847987 (P.

рецептор

Криви на общата преживяемост съгласно VDR генотип rs1544410. Коригирано за възраст при диагностициране, пол, раса, етап при диагностициране, докладван метод за скрининг, семейно състояние и MSI статус.

Хаплотипове и оцеляване на пациенти с CRC

дискусия

В това проучване VDR и CASR гените са свързани на ниво ген съответно с DFS и OS на CRC. По-специално, VDR-BsmI полиморфизмът показва леко значима връзка с ОС на пациенти с CRC след корекция за няколко сравнения. Хаплотипните анализи показаха, че CASR блок 4 хаплотип GGGGGAC, дефиниран от rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-rs1801725-rs1042636-rs1802757, е свързан с намалена ОС при пациенти с колоректален рак.

Въпреки че не е ясно защо вариацията на CASR е свързана с преживяемостта само при пациенти с рак на дебелото черво, а не при пациенти с рак на ректума, разликата в структурата и клетъчния състав на повърхностния епител между дебелото черво (ресничест епител) и долната ректума (сквамозен епител) може да бъде отчетена отчасти. Алтернативно е показано, че жлъчните киселини, образувани в черния дроб и абсорбирани от червата, подобряват чревната пролиферация и добива на тумор (McMichael and Potter, 1985). Калцият може да се свърже със вторични жлъчни киселини, за да неутрализира лигавичната токсичност и да намали клетъчната пролиферация. По-дългото транзитно време в дебелото черво, отколкото в ректума, може просто да позволи повече време за действие на калция. Следователно вариантите на CASR могат да имат по-силно влияние върху прогресията на рака на дебелото черво, при което калцият може да има по-силен защитен ефект.

Нов аспект на нашето проучване е включването на взаимодействия между гените и диетите. По-ранно проучване (Kim et al., 2013) върху полиморфизмите на CASR (rs10934578, rs12485716, rs2270916 и rs4678174) и върху риска от CRC свързва всичките четири от тези SNP с повишен риск от CRC в по-ниската категория калций, който в В съответствие с нашите резултати от по-силен ефект на вариантите на CASR в групата с ниско съдържание на калций. Предполага се, че влиянието на фините различия между генотиповете е затрупано от защитния ефект на високите дози калций (Wong et al., 2003). Въпреки че вероятността тези взаимодействия да бъдат фалшиви, това проучване добавя към общите доказателства, че калцият може да действа като потенциален модификатор на ефекта във връзка с връзката между CASR генотипите и оцеляването на CRC. Ако взаимодействието между гените и хранителните вещества се повтори в по-нататъшни проучвания, пациентите с рак, особено тези с вредни генотипове, могат да се възползват от използването на калциеви добавки за подобряване на тяхното оцеляване. Такива добавки трябва да се основават на добре проектирани и внимателно проведени RCT.

Заключения

Нашите резултати показват, че полиморфните вариации на VDR и CASR са свързани с оцеляването при пациенти с CRC. Тези резултати предполагат, че определени варианти на гените VDR и CASR могат да се използват като нови биомаркери за прогнозиране на прогноза при пациенти с CRC.

История на промените

Още информация

PDF файлове

Още информация

Това произведение е публикувано под стандартния лиценз за публикуване на споразумението. След 12 месеца произведението ще бъде свободно достъпно и лицензионните условия ще бъдат променени на Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 4.0 Unported License.