Вилдаглиптин - Биология

много добър във вода и DMSO [3]

Вилдаглиптин е перорално антидиабетно лекарство, лансирано от Novartis през пролетта на 2008 г. Активната съставка е одобрена в цяла Европа от Европейската агенция по лекарствата. [5] Производното на адамантан вилдаглиптин е след ситаглиптин второто лекарство от новия клас инхибитори на дипептидил пептидаза-4 и е кръстено на откривателя му, химика Едвин Б. Вилхауер. За разлика от инкретиновите миметици като екзенатид, те имитират Глиптин не проследяват структурата на инкретините, но възпрепятстват разграждането им. Както всички ново одобрени лекарства, вилдаглиптин изисква рецепта.

Начин на действие и фармакология

Инкретини

Глюкозозависимият инсулинотропен пептид (GIP) и глюкагоноподобния пептид 1 (GLP-1) са инкретини, които непрекъснато се секретират от червата в кръвта. Освобождаването на инкретин се увеличава след хранене. Както GIP, така и GLP-1 увеличават синтеза и освобождаването на инсулин от β-клетките на островчетата Лангерханс, които от своя страна са разположени в панкреаса. GLP-1 също така намалява екскрецията на глюкагон, чиято основна задача е да повиши нивата на кръвната захар и която се произвежда и съхранява в α клетките. Инкретините действат върху отделянето на инсулин само когато нивото на кръвната захар е високо след поглъщане на храна. Едно от предимствата на този начин на действие е, че хипогликемия (т.е. прекомерен спад в нивото на кръвната захар с последствия до спазми и загуба на съзнание) не може да възникне при прием на тази активна съставка, което е възможно с някои други антидиабетни лекарства. Инхибирането на освобождаването на глюкагон също се осъществява само когато нивото на кръвната глюкоза се повиши.

Функция на дипептидил пептидаза-4

Дипептидил пептидаза-4 (DPP4) е екзопептидаза, разцепва протеини (am н-терминален край) дипептид. Освободеният от червата GLP-1 се инактивира в рамките на няколко минути и вече не допринася за понижаване на нивата на кръвната глюкоза.

Инхибиращ ефект на вилдаглиптин

Вилдаглиптин е субстрат на DPP4, за разлика от ситаглиптин, който е конкурентен инхибитор на DPP4. Вилдаглиптин забавя разграждането на GLP-1 чрез инхибиране на DPP4 и по този начин създава по-висока и по-продължителна концентрация на GLP-1 в кръвта. Повишеното и продължително присъствие на GLP-1 увеличава собственото производство и освобождаване на инсулин в тялото и забавя освобождаването на глюкагон. Тези ефекти понижават нивото на кръвната глюкоза. Като инхибитор на DPP4, вилдаглиптин действа само ако едновременно се образува GLP-1 и концентрацията на кръвната захар се повиши. Това води до по-нисък риск от хипогликемия в сравнение със сулфанилурейни продукти или глиниди. Намаляването на стойността на HbA1c е установено с приема на вилдаглиптин, което отразява трайното понижаване на нивата на кръвната захар през последните 8 седмици преди измерването на стойността на HbA1c.

Доза от

Вилдаглиптин се приема през устата от пациента, цял и с малко вода. Таблетката за монопрепарат с 50 mg вилдаглиптин е (според документите за регистрация) светложълтеникава таблетка, която е плоска, кръгла и 8 mm в диаметър. Таблетката за монопрепарат, която съдържа 100 mg вилдаглиптин, е бяла до светложълта и продълговата (14 х 5,5 mm). Таблетката за комбиниран препарат е жълта филмирана таблетка с овална форма със скосен ръб.

области на приложение

Вилдаглиптин се използва в двойна комбинация за лечение на захарен диабет тип 2 и се комбинира с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион, ако въпросната индивидуална терапия не е достатъчна за адекватен контрол на кръвната захар. Безопасността и ефикасността на вилдаглиптин в тройна комбинация обаче не са доказани. Терапията с вилдаглиптин също намалява стойността на HbA1c. Препоръчителната дневна доза е 50 mg или 100 mg, в зависимост от съпътстващото лекарство, и трябва да бъде разделена на две дневни дози (по 50 mg всяка). Vildagliptin може да се приема със или без храна. [6]

Противопоказания

Абсолютни противопоказания

Vildagliptin не трябва да се използва:

при наличие на захарен диабет тип 1
за лечение на кетоацидоза
ако имате тежки чернодробни проблеми, тъй като това може да увеличи трансаминазите (чернодробни стойности)
ако сте бременна

Относителни противопоказания

Не се препоръчва употребата на вилдаглиптин:

при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане и при пациенти на диализа с терминална бъбречна недостатъчност поради ограничен опит
при пациенти със сърдечна недостатъчност III-IV степен по NYHA поради липса на опит

Взаимодействия

В клиничните проучвания не са наблюдавани взаимодействия с други лекарствени продукти. Вероятността от взаимодействия е толкова ниска, тъй като вилдаглиптин не се метаболизира чрез свръхсемейството на цитохром Р450 и по този начин нито затруднява разграждането на активните вещества, метаболизирани с цитохром Р450, нито разграждането им е възпрепятствано, а също така не индуцира изоензим на цитохром Р450. Аналогично на взаимодействието с други антидиабетни лекарства, понижаването на нивата на кръвната глюкоза може да бъде нарушено от тиазидните диуретици, кортикостероидите, щитовидната жлеза и симпатомиметиците.

Странични ефекти

По време на монотерапия с вилдаглиптин, понякога са настъпвали хипогликемия и повишаване на трансаминазите (чернодробни ензими) (поне при всеки хиляден тестван човек и най-много при всеки стотен). Подобно повишаване на чернодробните ензими е индикация за възможно увреждане на черния дроб. Чернодробните стойности трябва да се проверяват по време на терапията. Поради възможното увреждане на черния дроб, лекарството не трябва да се приема веднъж дневно, както е планирано, а трябва да бъде разделено на две дневни дози. Инфекциите на пикочните пътища, които в едно проучване се срещат почти три пъти по-често, отколкото при плацебо, са поразителни.

В комбинация с метформин, тремор, главоболие, световъртеж, хипогликемия (малко по-чести от метформин + плацебо), гадене и от време на време умора се появяват често (поне при всеки стотен пациент и най-много при всеки десети).

В комбинация със сулфанилурейна хипогликемия е често срещана (малко по-често при вилдаглиптин и глимепирид, отколкото при плацебо и глимепирид), тремор, главоболие, световъртеж, астения и понякога запек. Много рядко (по-малко от един на десет хиляди субекти) е развил назофарингит (възпаление на лигавицата на носа и гърлото).

В комбинация с тиазолидиндион често се наблюдава повишаване на телесното тегло и периферен оток, понякога главоболие и астения.

Оценка на ползата/риска

Вилдаглиптин понижава HbA1c (сурогатен маркер за контрол на кръвната захар) 0,5% до 0,8% (50 mg) или 0,7% до 1,1% (100 mg) в сравнение с плацебо. Това е малко по-лошо от другите перорални антидиабетни лекарства. В сравнение с розиглитазон и метформин не може да се докаже неинфериорност. Няма налични данни за дългосрочната безопасност или за ефекта върху късните усложнения на захарния диабет.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ако таблетката с активната съставка се приема на гладно, максималното плазмено ниво се достига след 1,7 часа. Ако таблетката е приета след хранене, тогава малко по-ниското максимално ниво на плазмата се измества до около 2,5 часа след приема. И в двата случая бионаличността е била 85%.

разпределение

Vildagliptin има плазмено свързване с протеини от 9,3%, което почти елиминира риска от лекарствени взаимодействия поради изместване на плазмените протеини. Обемът на разпределение в стационарно състояние след интравенозно приложение е 71 литра, което предполага, че вилдаглиптин не е само в кръвообращението.

Метаболизъм

69% от общата доза вилдаглиптин се метаболизира. 57% от общата доза се хидролизира върху цианогрупата, като се образува неактивният метаболит на карбоксилната киселина. 4% от общата доза се хидролизира при амидната връзка. DPP4 също допринася отчасти за хидролизата на вилдаглиптин. Чрез изоензими от суперсемейство цитохром Р450, вилдаглиптин (съгласно инвитро-Разследвания) не се метаболизират.

елиминиране

Около 85% от общата доза се екскретира с урината и 15% с фекалиите. Елиминационният полуживот е около 2 часа след интравенозно приложение и 3 часа след перорално приложение, предназначено за терапия.

химия

Името на вилдаглиптин съгласно номенклатурата на IUPAC е (2С.) пиролидин-2-карбонитрил; по този начин е производно на адамантан. Vildagliptin е бял до леко жълт или леко сив кристален прах; полиморфните модификации досега са неизвестни. Той не е хигроскопичен и много разтворим във вода и органични разтворители. Вилдаглиптин има един център на хиралност и следователно два енантиомера, от които (С.) Енантиомер ( Евтомер) се използва като лекарствено вещество. The (R.) Енантиомерът е биологично неактивният дистомер.