Венлафаксин, терапия при големи депресивни епизоди - списание Galenus
Венлафаксин и неговият основен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ODV), са инхибитори на обратното поемане на серотонин и норепинефрин. Показан е при лечението на големи депресивни епизоди и при предотвратяване на рецидиви на големи депресивни епизоди.
Венлафаксин и неговият основен метаболит, О-дезметилвенлафаксин (ODV), са инхибитори на обратното поемане на серотонин и норадреналин. Венлафаксин също слабо инхибира усвояването на допамин. Показан е при лечение на големи депресивни епизоди и предотвратяване на рецидиви на големи депресивни епизоди.
Счита се, че механизмът на антидепресантното действие на венлафаксин при хора е свързан с потенциране на активността на невротрансмитерите в централната нервна система (ЦНС). Предклиничните проучвания показват, че венлафаксинът и неговият основен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ODV), са инхибитори на обратното поемане на серотонин и норепинефрин. Венлафаксин също е слаб инхибитор на усвояването на допамин. Венлафаксин и неговият активен метаболит намаляват β-адренергичната реакция както след остро (еднократна доза), така и при хронично приложение. Венлафаксин и ODV до голяма степен са сходни в цялостното си действие върху обратното поемане на невротрансмитерите и свързването с рецепторите. In vitro венлафаксин практически няма афинитет към мускаринови, холинергични, Н1-хистаминергични или α1-адренергични рецептори в мозъка на плъхове. Фармакологичната активност върху тези рецептори може да бъде свързана с различни странични ефекти, наблюдавани при други антидепресанти, като антихолинергични, седативни или сърдечно-съдови странични ефекти. Венлафаксин няма активност на инхибиране на моноаминооксидазата (МАО).
Проучванията in vitro показват, че венлафаксин практически няма афинитет към чувствителни опиатни и бензодиазепинови рецептори.
Венлафаксин е показан за лечение на големи депресивни епизоди и за предотвратяване на рецидиви на големи депресивни епизоди. Той се метаболизира до голяма степен, главно до неговия активен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ODV). Средният ± SD полуживот на венлафаксин и ODV е съответно 5 ± 2 часа и 11 ± 2 часа. Постоянните концентрации на венлафаксин и ODV се достигат в рамките на 3 дни от лечението с многократни перорални дози. Венлафаксин и ODV показват линейна еволюция на фармакокинетичните параметри в диапазона от 75 mg до 450 mg на ден.
Най-малко 92% от дозата венлафаксин се абсорбира след еднократна перорална доза венлафаксин с незабавно освобождаване. Абсолютната бионаличност е от 40 до 45% поради пресистемния метаболизъм. След незабавното освобождаване на венлафаксин, пиковите плазмени концентрации на венлафаксин и ODV се достигат съответно след 2 и 3 часа. След приложение на капсули с удължено освобождаване венлафаксин, пиковите плазмени концентрации на венлафаксин и ODV се достигат съответно след 5,5 и 9 часа. Ако се дават равни дневни дози венлафаксин под формата на таблетки с незабавно освобождаване или капсули с удължено освобождаване, последната води до по-бавна скорост на абсорбция, но същата степен на абсорбция като таблетката с незабавно освобождаване. Храната не влияе върху бионаличността на венлафаксин и ODV.
разпределение
Свързването на венлафаксин и ODV с човешките плазмени протеини е минимално при терапевтични концентрации (съответно 27% и 30%). След интравенозно приложение обемът на венлафаксин в стационарно състояние е 4,4 ± 1,6 l/kg.
метаболизъм
Венлафаксин се метаболизира екстензивно от черния дроб. Проучванията in vitro и in vivo показват, че венлафаксин се биотрансформира от CYP2D6 до неговия основен активен метаболит ODV. Проучванията in vitro и in vivo показват, че венлафаксин се метаболизира от CYP3A4 до незначителен, по-малко активен метаболит, N-деметилвенлафаксин. Проучванията in vitro и in vivo показват, че венлафаксин е слаб инхибитор на CYP2D6. Венлафаксин не инхибира CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.
Венлафаксин и неговите метаболити се екскретират главно през бъбреците. Приблизително 87% от дозата венлафаксин се възстановява в урината през следващите 48 часа като непроменен венлафаксин (5%), неконюгиран ODV (29%), конюгиран ODV (26%) или други незначителни неактивни метаболити (27%).
Средните ± стационарни стойности на плазмения клирънс в стационарно състояние за венлафаксин и ODV са съответно 1,3 ± 0,6 l/h/kg и 0,4 ± 0,2 l/h/kg.
Специални групи пациенти
• Възраст и пол: Възрастта и полът на субекта не оказват значително влияние върху фармакокинетичните параметри на венлафаксин и ODV.
• Бързи/бавни метаболизатори чрез CYP2D6: Плазмените концентрации на венлафаксин са по-високи при бавните метаболизатори по пътя на CYP2D6, отколкото при тези, които бързо се метаболизират по пътя на CYP2D6. Тъй като общата експозиция (AUC) за венлафаксин и ODV е сходна при CYP2D6 бавни и бързи метаболити на този изоензим, не се изисква диференциация на дозата на венлафаксин за тези две групи пациенти.
• Пациенти с чернодробно увреждане: при пациенти с Child-Pugh A (леко чернодробно увреждане) и Child-Pugh B (умерено чернодробно увреждане), полуживотът на венлафаксин и ODV е удължен в сравнение с нормалните пациенти. Оралният клирънс е намален както за венлафаксин, така и за ODV. Наблюдава се висока степен на индивидуална вариабилност. Данните за пациенти с тежко чернодробно увреждане са ограничени.
• Пациенти с бъбречно увреждане: при пациенти на диализа елиминационният полуживот на венлафаксин е удължен с приблизително 180% и клирънсът е намален с приблизително 57% в сравнение с нормалните пациенти. Плазменият полуживот на ODV е удължен с приблизително 142% и клирънсът е намален с приблизително 56%. Необходима е корекция на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане и такива, които се нуждаят от хемодиализа.
Неблагоприятни ефекти
Най-често съобщаваните нежелани реакции (> 1/10) в клиничните изпитвания са гадене, ксеростомия, главоболие и изпотяване (включително нощно изпотяване). Страничните ефекти са представени по-долу, класифицирани по апарати, системи и органи, в зависимост от честотата на проява.
• Хематологични/лимфни: по-рядко - натъртване, стомашно-чревно кървене; неизвестна честота - лигавично кървене, продължително време на кървене, тромбоцитопения, кръвна дискразия (включително агранулоцитоза, апластична анемия, неутропения и панцитопения);
• Метаболитни/хранителни: често - повишаване на серумния холестерол, загуба на тегло; по-рядко - наддаване на тегло; с неизвестна честота - анормални чернодробни функционални тестове, хипонатриемия, хепатит, неадекватен синдром на секреция на антидиуретичен хормон (SIADH), повишен пролактин;
• Нервна система: много чести - ксеростомия, главоболие; често - необичайни сънища, намалено либидо, замаяност, повишен мускулен тонус (хипертония), безсъние, нервност, парестезия, седация, тремор, объркване, обезличаване; по-рядко - апатия, халюцинации, миоклонус, възбуда, нарушения на координацията и баланса; редки - психомоторна акатизия/възбуда, конвулсии, маниакални реакции; с неизвестна честота - злокачествен невролептичен синдром (НМС), серотонинергичен синдром, делириум, екстрапирамидни реакции (включително дистония и дискинезия), тардивна дискинезия, идеация и суицидно поведение;
• Сетивни органи: чести - аномалия на настаняването, мидриаза, зрителни нарушения; по-рядко - променено вкусово усещане, шум в ушите; с неизвестна честота - глаукома със затворен ъгъл;
• Сърдечносъдова система: чести - хипертония, вазодилатация (най-често горещи вълни/преходна хиперемия на лицето), сърцебиене; по-рядко - постурална хипотония, синкоп, тахикардия; с неизвестна честота - хипотония, удължаване на QT интервала, камерно мъждене, камерна тахикардия (включително torsade de pointes);
• Дихателната система: чести - каскадни; с неизвестна честота - белодробна еозинофилия;
• Храносмилателната система: много чести - гадене; често - анорексия, запек, повръщане; по-рядко - бруксизъм, диария; с неизвестна честота - панкреатит;
• обвивка: много често - изпотяване (включително нощно изпотяване); по-рядко - преходен обрив, алопеция; с неизвестна честота - полиморфна еритема, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, сърбеж, уртикария;
• Мускулно-скелетен: с неизвестна честота - рабдомиолиза;
• Уро-генитален тракт: чести - аномалии на еякулацията, аноргазмия, еректилна дисфункция (импотентност), нарушения на уринирането (главно колебание), менструални нарушения, свързани с повишено кървене или повишено нередовно кървене (напр. менорагия, метрорагия), полякиурия; по-рядко - задържане на урина;
• Нарушения в цялото тяло: често - астения (умора), студени тръпки; по-рядко - реакция на фоточувствителност; с неизвестна честота - анафилаксия.
Ефекти на други лекарства върху венлафаксин
Кетоконазол (инхибитор на CYP3A4). Фармакокинетично проучване с кетоконазол при пациенти с бързо (MR) или бавно (ML) метаболизиране чрез CYP2D6 показва по-висока стойност на AUC за венлафаксин (съответно 70% и 21% при пациенти с CYP2D6 ML и MR) и O-деметилвенлафаксин ( 33% и 23% при пациенти с CYP2D6 (ML, съответно, MR), съответно, след приложението на кетоконазол. Едновременната употреба на инхибитори на CYP3A4 (напр. Атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кетоконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) и венлафаксин може да повиши концентрацията на венфаксин и О. Поради това се препоръчва повишено внимание, ако пациентът се лекува едновременно с инхибитор на CYP3A4 и венлафаксин.
Ефектът на венлафаксин върху други лекарства
• литий. Ако венлафаксин и литий се използват едновременно, може да възникне серотонинергичен синдром;
• диазепам. Венлафаксин няма ефект върху фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри на диазепам и неговия активен метаболит, деметилдиазепам. Изглежда, че диазепам не влияе на фармакокинетичните параметри на венлафаксин или О-деметилвенлафаксин. Не е известно дали има фармакокинетично и/или фармакодинамично взаимодействие с други бензодиазепини;
• имипрамин. Венлафаксин не повлиява фармакокинетичните параметри на имипрамин и 2-ОН-имипрамин. При дневна доза от 75 mg до 150 mg венлафаксин, дозозависимото увеличение на AUC за 2-OH-дезипрамин е 2,5 до 4,5 пъти. Имипрамин не повлиява фармакокинетичните параметри на венлафаксин и О-деметилвенлафаксин. Клиничното значение на това взаимодействие е неизвестно. Изисква се повишено внимание при едновременното приложение на венлафаксин и имипрамин;
• халоперидол. Фармакокинетично проучване с халоперидол показва 42% намаление на общия перорален клирънс, 70% увеличение на AUC и Cmax с 88%, но без промяна в полуживота на халоперидол. Това трябва да се има предвид при пациенти, лекувани едновременно с халоперидол и венлафаксин. Клиничното значение на това взаимодействие е неизвестно;
• рисперидон. Венлафаксин повишава AUC за рисперидон с 50%, но не повлиява значително фармакокинетичния профил на общата активна част (рисперидон плюс 9-хидроксирисперидон). Клиничното значение на това взаимодействие е неизвестно;
• метопролол. Едновременното приложение на венлафаксин и метопролол при здрави доброволци при проучване за фармакокинетично взаимодействие на двете лекарства води до повишаване на плазмените концентрации на метопролол с около 30-40%, без да се влияе върху плазмените концентрации на неговия активен метаболит, а-хидроксиметопрол. Клиничното значение на тази находка при пациенти с хипертония е неизвестно. Метопролол не повлиява фармакокинетичните параметри на венлафаксин и неговия активен метаболит, О-деметилвенлафаксин. Трябва да се внимава при едновременно приложение на венлафаксин и метопролол;
• индинавир. Фармакокинетично проучване с индинавир показва 28% намаление на AUC и 36% намаление на Cmax на индинавир. Това не повлиява фармакокинетичните параметри на венлафаксин и О-деметилвенлафаксин. Клиничното значение на това взаимодействие е неизвестно.
Асистент. унив. Д-р Каролина Негрей, резидент по вътрешни болести, Катедра по токсикология, Фармацевтичен факултет, UMF "Карол Давила", Букурещ
Библиография:
1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., Антидепресант биохимичен профил на новото бициклично съединение Wy - 45 030, производно на етил циклохексанол, Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-7;
2. Buckley N. A., McManus P. R., Фатална токсичност на серотонинергичните и други антидепресанти: анализ на данните за смъртността в Обединеното кралство, Br Med J 2002; 325: 1332-3;
3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Припадъци, камерна тахикардия и рабдомиолиза в резултат на поглъщане на венлафаксин и ламотрижин, Ann Emerg Med 1997; 30: 704-8;
4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Предписване на селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин като стратегия за превенция на самоубийството, Br Med J 1994; 309: 249-53.
Бъдете свързани с новините и откритията в медицинско-фармацевтичната област!
Ние използваме вашите данни за кореспонденция и за търговски комуникации. За да прочетете повече информация, щракнете тук.