Вазодилататорни лекарства

Вазодилататорното лекарство включва много класове лекарства, чието основно или вторично действие е да отпуснат гладката мускулатура вътре в съдовете, увеличавайки диаметъра и намалявайки напрежението в стените им. Този ефект може да се постигне стриктно на нивото на артериите или вените (селективни вазодилататори) или, както е най-често срещаният случай, се извършва дилатация и на двата вида съдове.

Вазодилататорното лекарство е полезно при лечение на сърдечно-съдови заболявания като високо кръвно налягане, ангина пекторис или сърдечна недостатъчност. Има много лекарства, които освен съдоразширяващия ефект имат и други положителни ефекти върху сърцето (намаляват риска от аритмии, намаляват раждането или увеличават силата на сърдечния мускул). В същото време заболявания на периферните съдове, като синдром на Рейно или периферна артериална болест, могат да бъдат лекувани с вазодилататори.

Сред най-често използваните съдоразширяващи лекарства са: хидралазин, нифедипин, каптоприл, еналаприл, нитроглицерин, пентоксифилин, миноксидил.
Страничните ефекти от приема на вазодилататор могат да бъдат: световъртеж, загуба на съзнание, особено при изправяне (поради хипотония), болка в гърдите, сърцебиене, гадене, повръщане, главоболие, суха кашлица, запушен нос. [12]

Класификация

След терапевтична цел, Вазодилататорните лекарства могат да бъдат класифицирани на:

• Венозни вазодилататори: нитрати (изосорбид динитрат, нитроглицерин, натриев нитропрусид)
• Артериални вазодилататори: хидралазин
• Смесени вазодилататори

Тъй като повечето вазодилататори имат активност както в артериите, така и във вените, класификация въз основа на фармацевтичен клас към които принадлежат и механизма на действие. В този смисъл вазодилататорите могат да бъдат:

• Директни вазодилататори: хидралазин
• Активни вещества върху алфа-адренергичните рецептори: празозин, фентоламин; клонидин, алфа-метилдопа
• Агонисти на бета-адренергичните рецептори: добутамин, изопротеренол
• Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим: каптоприл, еналаприл, лизиноприл
• Ангиотензинови рецепторни блокери: кандесартан, терлмисартан, валсартан
• Ренинови инхибитори: алискирен
• Нитратни производни: нитроглицерин, изосорбид динитрат и мононитрат, натриев нитропрозат
• Блокери на калциевите канали: нифедипин, амлодипин, дилтиазем
• Антагонисти на ендотелиновите рецептори: бозентан
• Инхибитори на фосфодиестеразата: милринон, цилостазол, силденафил
• Стимулатори на калиеви канали: миноксидил [1]

Механизмът на действие на съдоразширяващите лекарства

Ефектите на вазодилататорите при сърдечно-съдови заболявания се постигат чрез следните механизми:

Артериални вазодилататори

Намалете съпротивлението на сърцето от артериите, намалявайки последващото натоварване на лявата камера; следователно те са полезни при лечението на сърдечна недостатъчност. По този начин нуждите на сърцето от кислород намаляват, а някои имат спазмолитичен ефект върху коронарните артерии, което е от полза при лечението на ангина пекторис. Намаляването след бременността стимулира силата на свиване на сърцето и увеличава обемния ритъм. Повишаването на сърдечната честота и инотропизма също се постига чрез рефлексен механизъм, дължащ се на артериални барорецептори, които компенсират намаляването на кръвното налягане. В същото време намаляването на кръвното налягане увеличава обема на венозната кръв, което води до леко повишаване на налягането в дясното предсърдие.

Вазодилататори с ефект върху вените

Те намаляват теменното напрежение на тези капацитетни съдове. В резултат натоварването върху сърцето се намалява и скоростта на потребление/консумация на кислород се подобрява на това ниво. Този ефект се препоръчва за употреба при ангина пекторис. В същото време намаляването на хидростатичното налягане в тези съдове ще намали преминаването на течност от съда в интерстициалното пространство, помагайки за борба с отока от сърдечна недостатъчност. Венодилатацията също намалява налягането във венозната система, което стимулира честотата и контрактилитета на сърцето чрез рефлекторния механизъм.

Всеки клас лекарства с вазодилатиращ ефект има свой механизъм на действие.

Директни вазодилататори:

Хидралазинът е единственият представител на този клас съдоразширяващи лекарства и неговият механизъм на действие не е напълно изяснен. Изглежда, че селективният артерио-дилататорен ефект се постига от факта, че това съединение отваря калиевите канали в гладката артериална мускулатура и стимулира освобождаването на калций чрез фосфатидилинозитол. Освен това, хидралазинът също така увеличава производството на азотен окис на това ниво.

Активни вещества върху алфа-адренергичните рецептори:

Алфа 1 рецепторите са част от адренергичната система и са разположени постсинаптично и тяхното активиране води до мидриаза, свиване на съдовия гладък мускул и в пикочо-половите пътища. Тяхното блокиране ще доведе до вазодилатация, антагонистите са полезни при лечението на хипертония. Алфа 2 рецепторите са разположени пресинаптично и постсинаптично в нервните клетки и тяхната основна роля е инхибиторна обратна връзка на симпатиковата система. Когато се стимулира, освобождаването на ацетилхолин и норепинефрин се инхибира. Това води до намаляване на сърдечната честота и инотропизма в сърцето и в същото време до намаляване на съдовото съпротивление. Лекарствата, които стимулират алфа-2 рецепторите, се наричат още централни симпатолитици.

Агонисти на бета-адренергичните рецептори:

На нивото на гладката мускулатура на съдовете, стимулирането на бета 2 адренергичните рецептори причинява повишаване на концентрацията на сАМР, който инхибира миозин киназата и намалява мускулната контрактилитет, причинявайки вазодилатация. Лекарствата, които действат върху този тип рецептори, не са силно селективни, но имат и активност върху бета 1 и алфа рецепторите. Те се използват при сърдечна недостатъчност, атриовентрикуларен блок, кардиогенен шок. Вазодилататорната им активност е ниска и зависи от дозата.

Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим:

Ангиотензин II е вещество със силно вазоконстрикторно действие, произведено при повишаване на нивото на ренин, протеолитичен ензим, произведен от бъбреците (симпатикова стимулация, хипотония, хипонатриемия). Ренинът превръща неактивния предшественик, ангиотензиноген, в ангиотензин I, който след това се превръща в активната си форма от конвертиращия ензим. Неговото блокиране води до намалено производство на ангиотензин II и следователно вазодилатация. Блокирането на ангиотензин конвертиращия ензим също води до намаляване на разграждането на брадикинин, вещество с вазодилатиращ ефект. Този клас лекарства също има диуретични, натриуретични, камерни ремоделиращи ефекти.

Блокери на ангиотензиновите рецептори:

Чрез блокиране на рецептора за ангиотензин II, ефектите на това вещество върху кръвоносните съдове и сърцето се намаляват. Ефектите са подобни на инхибиторите на конверсионния ензим, но без последствия за производството на брадикинин.
Ренинови инхибитори: Този клас вазодилататори инхибира превръщането на предшественика на ангиотензиногена в ангиотензин I. Той има сходни ефекти с ангиотензин конвертиращите ензимни блокери.

нитрат:

На нивото на съдовия ендотел, производството на азотен моноксид (NO) има съдоразширяващо, антитромботично и противовъзпалително действие. Нитратите могат спонтанно да освободят циркулиращия NO (натриев нитропрусид) или да индуцират образуването му в ендотелните клетки, причинявайки вазодилатация и в двата случая. При терапевтични дози преобладава съдоразширяващият ефект на венозно ниво.

Блокери на калциевите канали:

Намаляването на притока на калций от гладкомускулните клетки в съдовете води до вазодилатация. В сърцето блокерите на калциевите канали намаляват контрактилитета на миокарда и скоростта на проводимост през атриовентрикуларния възел. Тези ефекти препоръчват блокери на калциевите канали за лечение на високо кръвно налягане, ангина пекторис и аритмии. Химичната им структура разделя тези лекарства на два класа - дихидропиридин (със селективност за съдовете) и недихидропиридин (с относителна селективност за сърцето). .

Антагонисти на ендотелиновия рецептор:

Ендотелинът, пептид, секретиран от съдовия ендотел, има силно вазоконстрикторно действие, което има последици за появата на хипертония и вазоспазъм на коронарните артерии. Фармацевтичната блокада на ефектите на този пептид причинява вазодилатация и намаляване на контрактилитета на миокарда. Показанията за единствения препарат от този клас, бозентан, са ограничени до белодробна хипертония.

Инхибитори на фосфодиестеразата:

На вътреклетъчно ниво симпатиковото активиране на съдовите рецептори води до повишаване на концентрацията на сАМР, който заедно с други вътреклетъчни пратеници имат на сърдечно ниво положителен инотропен, батмотропен и дромотропен ефект. На нивото на съдовете обаче повишаването на концентрацията на сАМР определя релаксацията на гладката мускулатура, чрез инхибиране на миозин киназата. Фосфодиестеразата е ензимът, който разгражда сАМР. Неговото инхибиране ще доведе до повишена активност на цАМФ, което ще доведе до вазодилатация и повишена сърдечна честота, сила на свиване и скорост на проводимост. Повечето инхибитори на фосфодиестеразата имат в терапевтични дози съдоразширяващ и кардиостимулиращ ефект, като са показани за лечение на остра сърдечна недостатъчност или периферни съдови заболявания. Съществува и лекарство, насочено към изоензим, специфичен за съдовите гладки мускули и кавернозното тяло, използвано за лечение на еректилна дисфункция (силденафил). .

Стимулатори на калиеви канали:

Отварянето на зависимите от АТР калиеви канали в гладката мускулатура на съдовете води до хиперполяризация на клетките и намаляване на вътреклетъчния калций. В резултат на това се получава релаксация на гладката мускулатура и вазодилатация, особено в артериалната територия. [1, 2, 3, 4]

Фармакокинетика на вазодилататори

Повечето вазодилататори могат да се приемат през устата и имат добра чревна абсорбция. Някои вазодилататори могат да се прилагат и сублингвално, като в този случай терапевтичните ефекти са между 3-5 минути (нитроглицерин) и 20-30 минути (каптоприл). .

Метаболизмът на вазодилататорите се осъществява от черния дроб или бъбреците. Блокерите на калциевите канали и хидралазинът се подлагат на силен метаболизъм в първия чернодробен пасаж, процес, който значително намалява тяхната бионаличност (20-55%). Поради тази причина пероралният нитроглицерин е неефективен. Инхибиторите на конверсионните ензими не се откриват в плазмата след 6 часа, но техният антихипертензивен ефект продължава още няколко часа. Блокерите на ангиотензиновите рецептори имат бионаличност от 15% (еспросартан) до 70% (ирбесартан) и циркулират в плазмата, свързани с плазмените протеини, в съотношение над 90%.

Елиминирането на вазодилататори се извършва бъбречно и/или храносмилателно, в зависимост от класа лекарства и съединения, които съставляват всеки клас. Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим се елиминират чрез бъбреците, като имат потенциал да се натрупват в клинични ситуации, когато бъбречната функция е намалена. Блокерите на калциевите канали се елиминират предимно от черния дроб, което включва коригиране на дозата или избягване на този клас вазодилататори в случай на чернодробна недостатъчност. Блокерите на ангиотензиновите рецептори се елиминират както от бъбреците, така и от черния дроб: телмисартан се усвоява почти напълно, лозартан и кандесартан в различни пропорции и по двата начина. След като се метаболизират с появата на нови активни съединения, нитратите се елиминират през бъбреците. [2, 4, 5, 6, 7]

Начини на приложение

Вазодилататори могат да се прилагат:
• Перорално (остро или хронично лечение): почти всички класове вазодилататори
• Трансдермално: крем с нитроглицерин
• Сублингвално: нитроглицерин, каптоприл
• Интравенозно: нитрати, хидралазин, никардипин

индикации

Основните показания за вазодилататори са:
• Хронично високо кръвно налягане и хипертонични спешни състояния
• Белодробна хипертония
• Ангина пекторис
• Възстановяване след миокарден инфаркт
• Хронична и остра/декомпенсирана сърдечна недостатъчност
• синдром на Рейно
• Болест на периферните артерии [1, 2]

Противопоказания и странични ефекти

Има много противопоказания и странични ефекти на вазодилататорните лекарства и те зависят от класа лекарства и всяко съединение. Задължително е да се консултирате с лекар, преди да започнете лечение с някое от лекарствата от тази категория.

Като цяло някои вазодилататори могат да бъдат противопоказано или се изисква внимателно наблюдение в случай на:
• Хипотония
• Брадикардия, интрамиокардиални дефекти на проводимостта
• Чернодробна недостатъчност
• Двустранна стеноза на бъбречните артерии
• Бъбречна недостатъчност
• Миокарден инфаркт наскоро

Основното странични ефекти на съдоразширяващо лекарство може да бъде:
• Постоянна или ортостатична хипотония, особено след първата доза
• Рефлекторна тахикардия
• Аритмии
• Главоболие
• Валежи от пристъп на ангина
• Хиперкалиемия
• Оток
• Суха кашлица
• Алергични реакции, ангиоедем

Нитратите причиняват толерантност относително бързо (намаляване на терапевтичния ефект, без връщането му към увеличаване на дозата). За да се избегне това, се препоръчва да се дозира 2-3 пъти на ден, с различен дневен график и да се осигури свободен интервал от 12 часа между вечерната и сутрешната доза. Когато се установи толерантност, се изисква краткосрочно въздържане от лекарството. [1, 2, 4, 8]

Бременност и кърмене

Безопасността при използване на вазодилататори по време на бременност и кърмене се различава в зависимост от препарата. Повечето лекарства попадат в категорията на тези, които се считат за „вероятно опасни“. Доказано е, че хидралазинът е тератогенен при опити с животни и при много високи дози; следователно се посочва само ако е абсолютно необходимо. Има случаи, в които лечението на майчината хипертония е абсолютно необходимо (прееклампсия), като в този случай се използват нифедипин, хидралазин или лабеталол (селективен алфа блокер и неселективен бета блокер). .
Миноксидилът е противопоказан по време на бременност и кърмене. Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим също са противопоказани при бременност, особено през последните два тримесечия, установявайки корелацията между приложението на това лекарство и бъбречните дефекти на плода. [8, 9, 10]

взаимодействия

Комбинацията от вазодилататори с бета-адренергични рецепторни блокери може да причини сърдечна депресия. Поради това се избягва едновременното приложение на хидралазин или блокери на калциевите канали. Нитратите взаимодействат отрицателно с инхибиторите на фосфодиестеразата, потенцирайки хипотонията и намалявайки притока на кръв през коронарните артерии. Когато се прилагат активни лекарства по оста ренин-ангиотензин-алдостерон, се избягват ситуации и фармацевтични препарати, които от своя страна повишават нивата на калий (калий-съхраняващи диуретици, кетоконазол, нестероидни противовъзпалителни лекарства). [1, 11]