Успех на лечението с апремиласт
Д-р Барбара Екер-Шлипф, Холцгерлинген
При пациенти с умерен или тежък плакатен псориазис, пероралният фосфодиестераза 4 инхибитор апремиласт е показан за ефективен и безопасен при дози от 20 или 30 mg два пъти дневно. Това са резултатите от проучване фаза IIb с 352 пациенти.
Дългосрочното лечение на псориазис със системно ефективни биологични или небиологични препарати често е свързано с неблагоприятни лекарствени ефекти, проблеми с безопасността и поносимостта. Допълнителни проблеми са загуба на ефективност или проблеми с приложението (инжекция срещу перорално).
Разработването на лекарства при псориазис днес има за цел предаване на сигнал между възпалителни клетки като Т-клетки и миелоидни дендритни клетки. Биологичните препарати са насочени срещу специфични възпалителни цитокини, например фактор на туморна некроза алфа (TNF-α) и интерлевкини 12, 17 и 23. Друга цел е фосфодиестеразата 4 (PDE-4), вътреклетъчен ензим, който разгражда вторичното вещество-носител cAMP което води до повишено производство на възпалителни цитокини. В клетките на имунната система, включително дендритни клетки, моноцити и неутрофили, PDE-4 е преобладаващата фосфодиестераза. Изразява се и в кератиноцити.
Апремиласт е нов инхибитор на малки молекули на PDE-4, който може да се прилага през устата. Веществото действа вътреклетъчно и модулира редица провъзпалителни и противовъзпалителни медиатори. Първоначалните резултати при животни и хора предполагат, че той е ефективен срещу псориазис.
Цел на обучението и дизайн
Фазово IIb рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване изследва клиничната ефикасност и безопасност на различни дози апремиласт при лечението на пациенти с умерен и тежък псориазис на плака. Изследването е проведено между септември 2008 г. и октомври 2009 г. в 35 клинични центъра в САЩ и Канада. Наети са 352 възрастни пациенти, които са кандидати за фототерапия или системно лечение. Стойността му по скалата "Псориазис индекс на площ и тежест" (PASI) (виж кутия) е ≥ 12 точки в продължение на поне шест месеца и поне 10% от телесната повърхност са засегнати от кожни лезии. Участниците в изследването бяха разделени на случаен принцип в следните групи за лечение:
- Плацебо (n = 88 пациенти)
- 10 mg апремиласт (n = 89 пациенти)
- 20 mg апремиласт (n = 87 пациенти)
- 30 mg апремиласт (n = 88 пациенти)
Изследваното лекарство се прилага орално два пъти дневно. Демографските и изходните характеристики са сравними в лекуваните групи. Повечето от пациентите са мъже, бели и затлъстели. На 16-та седмица пациентите от плацебо групата са преминали към апремиласт 20 или 30 mg два пъти дневно. През първите 16 седмици лечението беше заслепено както за изследователския персонал, така и за пациентите. Към 16 до 24 седмици и двете страни знаят, че пациентите получават апремиласт, но дозата все още е заслепена. Първичната крайна точка на проучването е делът на пациентите, при които на 16-та седмица е постигнато намаляване на PASI с най-малко 75% в сравнение с изходната стойност.
PASI
PASI (индексът на псориазис и тежест) се използва за количествено определяне на симптомите (еритем, инфилтрация и лющене) и степента, до която са засегнати четирите области на тялото, главата, торса, ръцете и краката. При PASI 10% се счита за характеристика на умерен до тежък псориазис.
Резултат от изследването
През 16-та седмица от лечението значително повече пациенти в групата на 20 mg и 30 mg апремиласт в сравнение с групата на плацебо постигат поне 75% подобрение на PASI (Раздел 1). В групата с 10 mg апремиласт разликата в сравнение с плацебо не е значителна (Раздел 1).
Таблица 1. Делът на пациентите, постигнали първичната крайна точка, 75% подобрение на изходната стойност на PASI след 16 седмици лечение
Апремиласт 10 mg
Апремиласт 20 mg
Апремиласт 30 mg
Брой пациенти с 75% подобрение на PASI [n] (%)
p-стойност срещу Плацебо
p ≥ 75% подобрение на PASI при 23,5 и 33,3% от пациентите).
Повечето от нежеланите лекарствени реакции (96%) са леки или умерени. Най-малко 5% от пациентите са имали замаяност, инфекции на горните дихателни пътища, диария, назофарингит, главоболие, гастроентерит или диспепсия. Главоболието, гаденето и диарията са най-чести в групата на 30 mg апремиласт; поне половината от тези нежелани реакции са настъпили през първите две седмици от лечението и са се подобрили в рамките на една седмица. По време на двойно-сляпата фаза са наблюдавани общо седем сериозни нежелани лекарствени реакции, две с плацебо и 30 mg апремиласт и три с 20 mg апремиласт. Нито един от тези нежелани ефекти не се дължи на апремиласт. Приемът на PDE-4 инхибитор също не е оказал влияние върху резултатите от хематологични, имунологични, серологични или електрокардиографски изследвания.
Заключение
Първият перорален PDE-4 инхибитор апремиласт явно превъзхожда плацебо в настоящото проучване фаза II при дози от 20 mg или 30 mg два пъти дневно при лечение на плакатен псориазис. Въпреки че не беше сравнително проучване, резултатите са подобни на тези на биологичните препарати Etanercept (Enbrel ®) и Efalizumab (Raptiva ®, изтеглени от пазара през 2009 г. за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия [PML]). Не са възникнали опортюнистични инфекции с апремиласт, нежеланите лекарствени реакции са били леки до умерени и не е трябвало постоянно да се наблюдава чернодробната и бъбречната функция. В момента се провеждат допълнителни проучвания за изследване на дългосрочната ефективност и безопасност на веществото. Преразглежда се и употребата на апремиласт при други показания, например псориатичен артрит.
източник
Papp K, et al. Ефикасност на апремиласт при лечението на умерен до тежък псориазис: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2012; 380: 738-46.
Проучване фаза III ESTEEM 1
Наскоро бяха публикувани първите данни за проучване фаза III ESTEEM 1 [1]. 844 пациенти с умерен или тежък плакатен псориазис са включени в проучването и са лекувани с апремиласт 30 mg или плацебо два пъти дневно. Първичната крайна точка, 75% подобрение на PASI след 16 седмици, е постигната от 33,1% в групата на апремиласт в сравнение с 5,3% в групата на плацебо (p Червено.