Участие на белите дробове при възрастни пациенти с вродени метаболитни нарушения - FullText -

Center des Maladies Moléculaires

Център за хоспиталиери Universitaire Vaudois (CHUV)

Avenue de Beaumont 29, 1011 Лозана, Швейцария

Свързани статии за „“

Обобщение

Въведение

Вродените грешки в метаболизма (IEM) се причиняват от ензимен дефицит или аномалия, които могат да доведат до натрупване или дефицит на определен метаболитен продукт в различни органи. В момента има около 500 известни заболявания при хората, които са обект на метаболитни нарушения. С развитието на нови техники, които позволяват идентифицирането на нови биохимични и молекулярни аномалии, този брой продължава да нараства [1]. Вродените метаболитни заболявания са редки при индивидуално разглеждане; обаче, взети заедно, те засягат 1 на 1000 души. [2]. Повечето заболявания се проявяват клинично в детска възраст; Въпреки това, късните форми и тези с по-дълго време на оцеляване се наблюдават и при възрастни от всички възрасти. Въпреки че големите академични центрове имат метаболитни специалисти с опит в областта на IEM, обикновено общопрактикуващите лекари са тези, с които тези пациенти влизат в контакт първо [3].

От патофизиологична гледна точка IEM може да бъде причислен към следните три категории (табл. 1):

маса 1

Характеристика на вродени метаболитни заболявания при възрастни с белодробни прояви

1) Болести с участието на сложни молекули: Тази група се отнася до клетъчните органели и включва заболявания, при които синтезът или разграждането на сложни молекули са нарушени. Всички разстройства на лизозомното съхранение (LSD), пероксизомни заболявания и вродени нарушения на гликозилирането и синтеза на холестерол принадлежат към тази група.

2) Болести с участието на малки молекули, водещи до интоксикация: Тази група включва вродени нарушения на междинния метаболизъм (повечето органични ацидурия, нарушения на урейния цикъл, непоносимост към захар и метална интоксикация), които водят до остра или прогресивна интоксикация чрез натрупване на токсични Направете връзки близо до метаболитния блок.

3) Болести, които засягат предимно енергийния метаболизъм: Тази група включва IEM със симптоми, които са главно причинени от липса на енергия, включително митохондриални заболявания и нарушения на гликолизата, метаболизма на гликогена, метаболизма на креатина, окисляването на мастните киселини и метаболизма на кетоните.

IEM обикновено не се проявява предимно в белите дробове, въпреки че в някои случаи може да има значително белодробно засягане със съответно тежки дихателни усложнения [4,5,6]. Засягането на белите дробове може да бъде късна проява на сложно, многосистемно заболяване и понякога може да бъде единствената проява на основно IEM.

В тази статия за преглед акцентът е върху някои IEMs с ангажиране на белите дробове при възрастни. Читателят получава преглед на диагностиката, общото управление на заболяванията и специални терапии за респираторни прояви.

Болести, включващи сложни молекули

Повечето белодробни IEM принадлежат към група заболявания, които са свързани с разстройство на сложни молекули, по-специално лизозомни заболявания на съхранение. Лизозомите са необходими за вътреклетъчното разграждане на различни биологични молекули като гликолипиди, олигозахариди и гликопротеини. Дефектите в лизозомните ензими водят до натрупване на съответните субстрати в органелите и до прогресираща дисфункция на засегнатата система. В зависимост от мястото на съхранение симптомите могат да варират. Общото между много лизозомни заболявания обаче е, че те са свързани с огрубяване на чертите на лицето, хепатоспленомегалия, костни заболявания и/или неврологични разстройства. Подгрупите на LSD с белодробно участие включват сфинголипидози и мукополизахаридози (MPS).

Сфинголипидози

Болестта на Niemann-Pick тип A (NP-A) и тип B (NP-B) са автозомно-рецесивни наследствени заболявания, при които липсва активност на киселинна сфингомиелиназа (ASM), лизозомен ензим, който е кодиран от SMPD1 гена се основава на [7]. NP-A е тежко детско невродегенеративно заболяване, което обикновено води до смърт през първите три години от живота, докато NP-B се характеризира с по-късно начало и по-лесно проявление от NP-A. С NP-B повечето пациенти ще достигнат зряла възраст. Основното вещество за съхранение в NP-B е сфингомиелин, важен структурен компонент на клетките. От клинична гледна точка всеки възрастен пациент със спленомегалия и диспнея трябва да бъде изследван за NP-B. Спектърът на увреждане варира от асимптоматични курсове до тежка дихателна недостатъчност, при която пациентът се нуждае от постоянно снабдяване с кислород [8,9,10]. Почти всички възрастни пациенти имат интерстициална белодробна болест. В напреднала възраст прогресиращата белодробна инфилтрация води до висока заболеваемост и смъртност [11].

Патофизиологично заболяването на белите дробове води до натрупване на натоварени с липиди макрофаги в алвеоларни пространства и прегради, бронхиални стени и в плеврата. В резултат белодробният обем е все по-ограничен и газообменът е нарушен [12]. Дифузни ретикуларни интерстициални инфилтрати могат да се видят на рентгенови снимки на гръдния кош и HR-CT (компютърна томография с висока разделителна способност). Линейната компресия и непрозрачността на млечното стъкло се наслагват една на друга на неравномерни интервали, създавайки модел, известен като „луда настилка“ [13] (фиг. 1). Повечето от засегнатите показват прогресивни нарушения на обмена на газ, въпреки че степента на радиологичните находки не е задължително да корелира с увреждането на белодробната функция [14]. Хистологичното изследване обикновено открива алвеоли с вакулирани пенообразуващи клетки (макрофаги) (фиг. 2), които се наричат „морски сини хистиоцити“ поради синия цвят в майското петно на Giemsa [15,16].

Фиг. 1

HR-CT (компютърна томография с висока разделителна способност) изображения на гръдния кош на 51-годишен пациент от мъжки пол с болест на Niemann-Pick тип B. Фина компресия на алвеоларните прегради може да се види в горните белодробни зони (а). По средата (б) и долните белодробни зони (° С) има плоски, матови стъкловидни непрозрачности с локално насложени, удебелени прегради и малки участъци от вдлъбнатия паренхим, които се появяват като модели на „лудо паве“.

Фиг. 2

Хистологично изображение на пенливи макрофаги при 51-годишен пациент от мъжки пол с болест на Niemann-Pick тип B.

Диагнозата се поставя въз основа на намалената активност на АСМ в изолирани левкоцити и/или култивирани фибробласти и чрез идентифициране на болестотворни мутации в гена SMPD1. Терапията за NP-B е основно поддържаща. Пациентите със симптоматично рестриктивно белодробно заболяване трябва да получат проветрива помощ, ако е необходимо. В отделни случаи с тежко белодробно заболяване бронхоалвеоларният лаваж се оказа полезен [17]. Понастоящем се изследва ензимна заместителна терапия (ERT): Наскоро стартиралото проучване на олипудаза алфа е рандомизирано, многоцентрово проучване от фаза II/III за оценка на ефикасността и безопасността на рекомбинантния човешки ASM при пациенти с NP-B. Фаза I, проведена с петима пациенти, показа обнадеждаващи резултати, тъй като след 26 седмици лечение се забелязва подобрение в газообмена и интерстициална белодробна болест [18]. Поради това се препоръчва внимателно проследяване на пациенти с рутинни HR-CT и тестове за белодробна функция, за да се идентифицират тези, които могат да се възползват от поддържащо лечение, докато не се получи допълнителна терапия.

Болестта на Гоше е автозомно-рецесивно наследствено заболяване, причинено от липса или намалена активност на глюкоцереброзидаза, лизозомен ензим, кодиран от GBA гена. Първичният метаболитен дефект се основава на блокада на лизозомното разграждане на глюкозилцерамиди, което води до натрупване на натоварени с липиди макрофаги (така наречените клетки на Гоше) в черния дроб и далака, както и в костния мозък, централната нервна система (ЦНС) и белите дробове [24].

HR-CT разкрива интерлобуларното, септалното и интралобуларното уплътняване на интерстициума, неравномерните плеврални интерфейси и непрозрачността на матираното стъкло като израз на ангажирането на алвеоларния и интерстициалния бял дроб [29]. Хистологично клетките на Гоше в алвеолите съдържат изобилна цитоплазма, която показва набраздена структура, подобна на "намачкана тъканна хартия". Диагнозата се потвърждава чрез демонстриране на намалена глюкоцереброзидазна ензимна активност в изолирани левкоцити и идентифициране на мутации в гена GBA, които причиняват заболяване. Типичните клетки на Гоше могат да се появят в биопсията на костния мозък. Освен това може да се установи повишаване на ензимната активност на хитотриозидазата. Това е чувствителен маркер за съхранение на макрофаги и се използва за проследяване на напредъка на лекуваните пациенти.

Предлагат се два терапевтични подхода: 1. ERT с рекомбинантна човешка глюкоцереброзидаза или 2. субстратна редукционна терапия с миглустат. Пациентите с болест на Гоше от тип 1 реагират добре на ERT [30] и показват подобрение в хепатоспленомегалията, хематологичните параметри и благосъстоянието [31]. Белодробните прояви обаче реагират много различно на ERT [30]. Schiffmann et al. [32] съобщават, че комбинираната терапия с миглустат и ERT може да има положителни ефекти, тъй като подобрява белодробната функция.

Болестта на Фабри е Х-свързан наследствен дефект на лизозомния ензим α-галактозидаза А, който води до прогресивно натрупване на неутрални гликосфинголипиди (GSL) в различни клетки и тъкани, главно подоцити, сърдечни мускулни клетки и съдови клетки (гладкомускулни клетки и ендотелни клетки) [1] . Вътреклетъчното съхранение на GSL и ремоделирането на съдовете водят до функционални нарушения на клетките и намалена перфузия на органа с произтичащата от това възпалителна реакция, фиброза и увреждане на органите, което в крайна сметка води до ранна смърт [33].

Повечето (хемизиготни) пациенти от мъжки пол с класическата форма на заболяването (остатъчна ензимна активност