Тимус промени и автоимунен приятелски огън
Еволюционната биология на автоимунните заболявания
Ако структурата на тимуса, функцията на някои от неговите компоненти и предимствата и недостатъците на неговата регресия от детството не са напълно изяснени, не е изненадващо, че връзката между нормалното или анормалното развитие на тимуса и всички възможни автоимунни заболявания също е спорна.
Както често се случва например, не е лесно да се направи разлика между причина и следствие: Развива ли се тимусът странно поради автоимунно заболяване? Анормалното развитие на органа задейства ли изхвърлянето на автореактивни Т клетки в периферията и по този начин автоимунно разстройство? И двете разработки разтърсват ли се взаимно? Или както автоимунното заболяване, така и неправилното развитие на тимуса са последици от нещо трето, като генетично отклонение в прекурсорите на Т-клетките?
Дори не се опитвам да извлека цялостна цялостна картина от литературата, а просто поставям изявленията на различни автори един до друг.
1. Тимоми и автоимунни заболявания
При тимомите (тумори от тимусните епителни клетки), необичайно кондиционираните Т-клетки често навлизат в циркулацията, които вероятно са отговорни за автоимунните заболявания, свързани с тимоми като миастения гравис (MG). Какво причинява тимомите е неизвестно.
C. R. Thomas, C. D. Wright и P. J. Loehrer (1999): Тимома: състояние на техниката (PDF)
10-15 процента от пациентите с MG имат тимома; 30 процента от хората с тимома имат MG. Следните също са свързани с тимоми (при по-малко от 5-10 процента от пациентите): остър перикардит, болест на Адисън (надбъбречна недостатъчност), агранулоцитоза, алопеция ареата, улцерозен колит, болест на Кушинг, хемолитична анемия, лимбична енцефалопатия, миокардит, миокардит Панхипопитуитаризъм, пернициозна анемия, полимиозит, ревматоиден артрит, саркоид, склеродермия, сензомоторна радикулопатия, синдром на скованост, системен лупус еритематозус (SLE) и тиреоидит. Повечето от тези заболявания са автоимунни заболявания.
2. Инволюция на тимуса и автоимунни заболявания
Проучването търси аномалии на тимуса при пациенти със системна склероза (SSc) и ревматоиден артрит (RA), както е доказано за други автоимунни заболявания. Всички участници в проучването са били на възраст поне 40 години. Непълната инволюция на тимуса (остатъчен тимус с дебелина над 7 mm) се наблюдава значително по-често при пациенти с SSc (15%) и RA (14%), отколкото в контролната група (0%).
Инволюцията на тимуса и произтичащото от това повишено освобождаване на автореактивни Т-клетки увеличават риска от автоимунни заболявания в напреднала възраст, според авторите. Проучването трябваше да използва мишки с нокаут Foxn1, за да проучи дали това се отнася и за хронично възпаление: да. Ако генът Foxn1 е "избит", инволюцията се ускорява, докато останалата част от тялото остава млада. Инволюцията кара Т-клетките да се активират скоро след напускането на тимуса, което е свързано с признаци на хронично възпаление: клетъчна инфилтрация в нелимфоидна тъкан, повишено производство на TNF-α, повишено ниво на IL-6 в серума. Не намаленото производство на Treg, но провалът на отрицателната селекция поради намалена експресия на Aire води до развитието на автореактивни клонове на Т клетки.
Пациентите с Т-клетъчно медиирани автоимунни заболявания показват аномалии на имунната система, които напомнят на възрастни хора. Честотата на автоимунните заболявания се увеличава с възрастта. Откриване на имуносесенсценция при хора с RA и множествена склероза (MS), използвайки TRECs (кръгове за изрязване на Т-клетъчни рецептори) и делът на техните CD4 + CD28 - T клетки: по-малко TRECs при пациенти с RA и MS, отколкото при контроли от същата възраст за преждевременна инволюция на тимуса. Някои от пациентите също имат много по-висок дял на CD4 + CD28 - Т клетки в кръвта си, отколкото здрави хора на същата възраст. -> Преждевременната инволюция на тимуса и по този начин стареенето на имунната система може да насърчи появата на автоимунни заболявания, ако генетичният състав и условията на околната среда са подходящи.
Според автора, както RR-MS, така и PP-MS водят до преждевременна инволюция на тимуса, което променя периферната Т-клетъчна хомеостаза и самите Т-клетки, което допринася за патогенезата. Задачата на хомеостатичната пролиферация на Т-клетки е да компенсира намаляването на изхода на тимуса с възрастта и инволюцията. TREC измервания: Нивото на износ на тимус на наивни Т-клетки при млади пациенти с RR и PP-MS съответства на това при здрави хора на възраст 30-40 години. При много млади пациенти (педиатрична МС) съотношението към Т-клетките в паметта е по-наивно, отколкото при възрастните хора; техните Tregs са намалили потискащата сила. Това може да означава, че не хроничното възпаление, а преждевременната инволюция на тимуса и последващата хомеостатична пролиферация на автореактивни клонинги причиняват увреждане на Т-клетките в МС.
При здрави възрастни около 92% от наивните CD4 + Т клетки идват от хомеостатична пролиферация, при RR-MS около 95%, при PP-MS около 99%. Това напомня на миши модел, при който лимфопенията (липсата на лимфоцити) увеличава хомеостатичната пролиферация, което от своя страна отключва автоимунен диабет.
Обикновено човешкият тимус се свива 5% годишно при 1 до 10-годишни, 3% при тийнейджъри и млади възрастни и по-малко от 1% при възрастните хора. При здрави хора износът на тимус спада експоненциално; при 35 все още е около 2 * 10 8 CD4 + Т клетки на ден, при 60 е само около 5 * 10 7 CD4 + Т клетки на ден. В RR- и PP-MS е по-малко от 10 6 клетки на ден на 35-годишна възраст и остава около това ниско ниво. Тези промени често започват много преди появата на МС, вероятно в детството или пубертета. Не е ясно дали преждевременната инволюция се задейства от вътрешни или външни фактори (като инфекция с вируса на Epstein-Barr). Също така остава неясно защо МС избухва само в детска възраст при малка част от засегнатите.
3. Тимусни сестрински клетки и автоимунни заболявания
J. C. Guyden и M. Pezzano (2003): Тимусни медицински сестри: Микросреда за развитие и селекция на тимоцитите (PDF, само тук Раздел IV D - Асоциация с автоимунни заболявания - оценена)
Няколко автоимунни заболявания са свързани с намален брой на сестринските клетки в тимуса, включително тиреоидит и СЛЕ. При животински модели за различни автоимунни заболявания като диабет тип 1 (T1D), тиреоидит или СЛЕ са открити отклонения в разпределението на тимусните епителни клетки в тимусната тъкан. В модел на пиле за човешки автоимунен тиреоидит (пилета със затлъстели щамове) тимусът вече съдържа 50 процента по-малко клетки на сестра от нормалното, когато се излюпи. При NOD мишки се открива z. Б. mTECs не само в сърцевината, но и в кората, а граничната зона между кората и сърцевината, в която вероятно се извършва голяма част от отрицателната селекция, липсва. Друг модел на мишката категорично предполага, че клетките на медицинските сестри допринасят значително за отрицателната селекция на автореактивни тимоцити. При NZB мишки, модел за SLE, има големи пропуски в кората, в които няма нито кърмачески клетки, нито други cTEC. Мишките NZB и NZB/W-F1 имат 30-50 процента по-малко клетки за кърмене от нормалните мишки и дефицитът се увеличава с възрастта. Непосредствено преди повишаването на IgG титъра, което бележи началото на заболяването при тези животни, броят на кърмещите клетки рязко спада.
В много животински модели на автоимунни заболявания се нарушава апоптозата на автореактивните тимоцити; пада под 20 процента от нормалните стойности. Апоптотичните клетки се намират главно в кората в близост до медицинските сестри. Вероятно. Променената експресия на адхезионната молекула причинява намалено усвояване на тимоцитите от медицинските клетки.
Апоптотичните клетки могат да бъдат източник на модифицирани автоантигени, на които автореактивните Т клетки реагират. Ако намаленият брой на медицинските клетки позволява да оцелеят повече потенциално автореактивни Т-клетки или нарушаването на представянето на тези автоантигени от макрофаги (напр. В медицинските клетки), възпаление (например в случай на хронична инфекция) по-късно може да доведе до освобождаването на съответните модифицирани автоантигени от умиращите клетки и по този начин водят до срив в толерантността. Макрофагите от NOD мишки и други автоимунни модели имат променен цитокинов профил, особено много по-ниско производство на IL-1β от нормалното. IL-1β е от съществено значение за правилното представяне на автоантигени от сестринските клетки и за селекцията на двойно положителни тимоцити, медиирани от медицинските клетки, така че неговият дефицит отслабва отрицателната селекция.
4. Тела на Хасал и автоимунни заболявания
Телата на Hassall се считат за крайните етапи на медуларните тимусни епителни клетки (mTECs). Техният брой на единица площ е значително увеличен в това проучване при пациенти с MG с тимусна хиперплазия (уголемяване, прекомерно клетъчно образуване). Променената диференциация на mTECs вероятно се свързва с хиперплазията и появата на MG.
5. Грешка в представянето на автоантиген в тимуса
V. Geenen (2014): Тимусът през 2013 г .: от „остатъчен“ орган до имунологична самопоносимост и автоимунитет (PDF, тук само част за автоимунните заболявания, стр. 181-184, оценена)
Диабет тип 1 (T1D): Това не е основно заболяване на панкреаса, а последица от дефект на тимуса, който влияе върху развитието на централната толерантност към семейството на инсулина. В животинския модел за диабет тип 1 при хора премахването на тимуса при новородени предотвратява появата на болестта, както и трансплантацията на тимус от резистентна на диабет плъхове, склонни към диабет. Във феталния тимус на хора с алели на риска за T1D в гена IDDM2 се откриват по-малко преписи от инсулиновия ген (Ins) от нормалното.
Тимусният инсулин има за задача да медиира централната толерантност срещу произвеждащите инсулин бета-клетки на панкреаса. Генът Ins се отчита в mTECS на тимуса от различна изходна точка, отколкото в бета клетките и се контролира от автоимунния регулатор (AIRE), транскрипционен фактор, който се изразява главно в тимусните епителни клетки. AIRE мутациите водят до рядкото полиендокринно автоимунно заболяване APS-1 или APECED.
Инфекцията с ентеровирус Coxsackie B4 може да доведе до дисфункция на тимуса и по този начин да наруши толерантността към семейството на инсулиновите протеини. Вирусът може да атакува епителните клетки и тимоцитите в тимуса на хора и мишки и по този начин може да предизвика централна толерантност към собствените си компоненти.
Автоимунен тиреоидит: Обикновено всички основни антигени на щитовидната жлеза се експресират в тимусните епителни клетки. Тимусната хиперплазия често се наблюдава при болестта на Грейвс и значително по-малко тиротропиновият рецептор (TSHR) се транскрибира в тимуса на хора, хомозиготни за рисков алел на Грейвс, отколкото в тимуса на хора, които са наследили протективни алели.
Автоимунни заболявания, които не са насочени срещу ендокринен орган (т.е. жлеза): При мишки и хора дефект в експресията на миозин А в тимусните епителни клетки играе ключова роля при автоимунен миокардит (възпаление на сърдечния мускул). Дефект в AIRE-медиираната централна толерантност към протеина MPZ (миелинов протеин нула) стимулира Th1 автоимунни реакции срещу периферните нерви.
Много от доминиращите Т-клетъчни мишени при специфични за органите автоимунни заболявания могат да бъдат проследени обратно до „дупки” в AIRE-медиираната централна толерантност. Много слабата експресия на някои автоантигени корелира с натрупване на съответни автореактивни Т клетки и автоантитела, например срещу алфа формата на тежката верига на миозина (MHC-α, автоантиген при автоимунен миокардит) или срещу глутамат декарбоксилаза 2 (GAD2 = GAD65) и цинковият транспортер 8 (ZNT8) при диабет тип 1.
Генетичните полиморфизми в регулаторните последователности на някои автоантигенни гени, които влияят върху нивото на експресия в mTECs, но не и в съответната периферна тъкан, корелират с чувствителността към специфични за органите автоимунни заболявания. Примери за това са инсулиновите гени при диабет тип 1, гена за алфа веригата на ацетилхолиновия рецептор при миастения гравис и TSHR гена при болестта на Грейвс.
Той има подобни ефекти, когато доминиращ Т-клетъчен епитоп се експресира само в периферията, а не в тимуса - или поради алтернативно сплайсинг, или защото транскрипцията на иРНК не може да започне правилно в mTECs.
В допълнение, ензимите могат след транслация да модифицират автоантигените в периферните органи, така че някои Т клетки да реагират на тях, въпреки че са толерантни към немодифицираните автоантигени, представени в тимуса. Примери за това са гликозилирането на колаген тип II и цитрулинирането на агрекан и виментин при ревматоиден артрит и дезаминирането на инсулин при диабет тип 1.
В тимуса различни видове антиген представящи клетки участват в положителната и отрицателната селекция. Когато приготвят антигените, те използват лизозомни протеази (т.е. смилащи протеини ензими в лизозоми, ензим-съдържащи везикули), включително така наречените катепсини или Cat. Очевидно различни протеази се използват при положителна селекция в тимусната кора и при отрицателна селекция в тимусния мозък (или на границата между кората и мозъка), така че различни типове пептиди се представят на тимоцитите.
Разграждането на протеините по време на обработката на антигена може или да направи епитопите на Т-клетките представими, или да ги унищожи. Ако важни автоантигенни епитопи бъдат унищожени, преди да бъдат представени в тимуса, не може да се развие централна толерантност към тях в хода на отрицателната селекция. Например, мишки, при които генът на катепсин S е изключен, са устойчиви на някои експериментално индуцирани автоимунни заболявания. Катепсин S вероятно намалява протеините по такъв начин, че тогава липсват определени Т-клетъчни епитопи, които трябва да бъдат представени на Т-клетките, за да се предотвратят по-късни автоимунни реакции. При мишките CatS инхибиторите могат да предотвратят или поне да намалят някои експериментални автоимунни заболявания. Такива резултати обаче не могат просто да бъдат пренесени върху хората.
Кортикуловите епителни клетки на тимуса (cTECs) експресират много малко от „обичайните“ антиген-обработващи протеази (като AEP, CatS, CatB и CatD), но значително количество CatG. При хората CatV се експресира изключително в cTECs. Епителните клетки в тимусния мозък (mTECs) произвеждат много малко от всички тествани протеази.
Дендритните клетки могат да поемат (авто) антигени в периферията и да ги представят в тимуса. Това е важно допълнение към представянето на автоантигени, които благодарение на транскрипционния фактор Aire се произвеждат в медуларните тимусни епителни клетки и се представят на тимоцитите по време на отрицателна селекция. В човешкия тимус два важни автоантигена за диабет тип 1, проинсулин и GAD, не се срещат в епителните клетки, но се срещат в дендритните клетки.
CatS е особено активен в дендритните клетки в тимуса, който очевидно играе ключова роля в представянето на автоантигените миелинов основен протеин (MBP) и проинсулин, срещу които централната толерантност се проваля при две относително чести автоимунни заболявания: множествена склероза и диабет тип 1.
CatS реже MBP в епитоп 85-99, т.е. H. от 85-та до 99-та аминокиселина на протеина и може да унищожи пет известни епитопи от този протеин при обработката на проинсулин. Без CatS обаче проинсулинът изобщо не може да бъде представен на тимоцитите. Следователно е необходимо за функцията на тимуса, но работи ненадеждно, така че някои Т-клетъчни клонове, които реагират на автоантигенния проинсулин, могат да избегнат отрицателната селекция.
Една мисъл за „Промени в тимуса и автоимунни заболявания“
Благодаря ви за това много поучително резюме на много сложна тема.
Аз самият страдам от автоимунно заболяване, което не е било разпознавано от много дълго време.
Преди 4 години тимусът ми беше отстранен, защото беше толкова увеличен. Беше хиперплазия. Изключването на имунната система изглежда е свързано с промени в тимусната жлеза, главно автоимунни реакции, включващи или нерви, или мускули. Възниква въпросът кое е първо: промяната в тимусната жлеза, която е предизвикала автоимунната реакция или е било обратното?
За съжаление отстраняването на жлезата изглежда само да има положително влияние върху някои заболявания, като миастения гравис или синдром на Исак (в отделни случаи).
Пациентите с колагеноза изглежда не се възползват от тяхното отстраняване.
Като цяло има още много изследвания в автоимунната област; все още има твърде много скрити констатации.