Тежки гени за затлъстяване - спектър на науката
Затлъстяване: тежки гени
Дебелите хора са неконтролирани, недисциплинирани и мързеливи - това са често срещани предразсъдъци срещу затлъстелите хора. Дебелината не само често се оказва пречка при търсенето на партньор и работа, някои учители също смятат дебелите деца за по-ниски и като цяло децата с наднормено тегло обикновено са обвинявани за тяхната пълнота. Ръце на сърце, не сте ли мислили, че наедрялият ви съсед трябва да ходи да пазарува с колело, вместо винаги да се качва в колата?
Но това не е толкова просто. Защото дори хранителните навици и физическата активност да влияят на телесното ни тегло, тези фактори не са всичко. Дали сме дебели или слаби е до известна степен естествено за нас, както показват многобройни изследвания. Съответно, нашият генетичен състав също влияе, наред с други неща, колко добре всеки от нас абсорбира и метаболизира хранителните вещества от червата. Алберт Стънкард от Университета на Пенсилвания във Филаделфия предоставя първите научно обосновани доказателства за това през 1986 г. Психиатърът оцени досиета от осиновени датски деца - на възраст около 20 години по време на проучването. Обширното събиране на медицински данни съдържа не само точна информация за ръста и теглото на осиновените, но и техните родители и двойките, с които са израснали. Фактите говорят сами за себе си: родителите на слаби юноши бяха значително по-слаби от тези на нормалните или дори с наднормено тегло. Връзка с фигурата на несвързаните осиновители обаче не можа да бъде установена.
Четири години по-късно американският психиатър наблюдава нещо подобно при еднояйчни близнаци. Двойките бяха поразително сходни по тегло - дори ако бяха разделени малко след раждането. Следователно нашият геном има много по-силно влияние върху пълнотата на тялото, отколкото околната среда. Днес учените предполагат, че гените съставляват 50 до 70 процента от вариацията в телесното тегло. Те дори изглежда определят как мазнините се разпределят в тялото ни, дали сме склонни да ги натрупваме по корема или да се разширяваме по бедрата, задните части и бедрата.
Но къде нашето ДНК крие наследството? Има ли може би дори един ген, който създава излишни килограми? Всъщност учените откриха такъв генетичен фактор през 1994 г. - при изключително масивни гризачи. Случайно изследователите са се натъкнали на лабораторна мишка в началото на 50-те години на миналия век, която отговаря на името „машина за ядене“ и вследствие на това става много дебела. Мутантът, който беше специално отгледан по-нататък, също страдаше от лоши нива на липидите в кръвта и беше склонен към диабет в ранна възраст - много подобно на хората с наднормено тегло.
Американският генетик Джефри Фридман и екипът му от университета Рокфелер в Ню Йорк откриха генна мутация в тези гризачи в средата на 90-те години. Той кодира модифициран наръчник за изграждане на хормон, който изследователите наричат лептин - получен от гръцката дума leptos за „постно“. Оказа се, че хормонът е отговорен за чувството за ситост и по този начин регулира приема на храна. Ако липсва, животните трайно преяждат.
Екипът на Фридман също открива лептин в човешкия организъм. Както при гризачите, загубата му води до огромно изобилие при нашия вид. Например с две пакистански деца, чиято кръв е доказано напълно без лептин поради генетична мутация. И двамата бяха постоянно гладни; момчето вече тежи 42 килограма на тригодишна възраст, осемгодишният му братовчед тежи 94.
Колко важен е хормонът за нормалното хранително поведение стана ясно, когато лекарите прилагат генетично модифициран лептин на децата. За кратко време и двамата бяха доволни от драстично намалено количество храна и отслабнаха значително - без да огладнеят. Закръглените мишки също отслабнаха по много подобен начин след прилагане на лептин. Еуфорията от предполагаемото диетично чудо първоначално беше голяма, но разочарованието последва крака: за повечето затлъстели хора лептинът, прилаган за терапевтични цели, е до голяма степен неефективен. Неговият дар помага само на хора, чието тяло не може да произвежда самия хормон. Такива мутации в лептиновия ген са изключително редки: Учените са открили само около две дузини хора по света, при които производството на хормона е напълно парализирано.
Но има и други важни гени - преди всичко генетичния състав на рецептора за меланокортин-4 или накратко MC4R. Този протеин се намира в хипоталамуса, наред с други места, където помага за предаването на сигнал за насищане - и по този начин ни пречи да се натъпчем неконтролируемо. Хората, които губят този контрол, имат по-голям апетит и са с наднормено тегло. Мутациите в гена MC4R са много по-чести от тези във фактора на наследяване на лептин. Йоханес Хебранд (Съавтор на тази статия, d. червен.) и неговата работна група в университетите в Марбург и Есен са търсили ДНК на затлъстели деца и юноши за промени в гена MC4R. Оказа се, че тя е мутирала при два процента от изследваните. В пробите от други страни делът е бил до шест процента.
Още повече: при почти един процент от всички хора със силно наднормено тегло в Германия генната мутация се намира на много специфично място. Статистически такива грешки съставляват около 13 допълнителни килограма за мъже в зряла възраст в сравнение със средното, жените носят дори 28 килограма допълнителен баласт.
Не всички промени в гена MC4R обаче имат толкова голямо въздействие. В други варианти той е само в диапазона от един до два килограма. Модифицираната генна последователност извън така наречената кодираща област, която носи действителните инструкции за изграждане на рецептора, показва ефект от порядъка на само няколкостотин грама. В този случай става въпрос за единичен нуклеотиден полиморфизъм или SNP (произнася се snip). Сменя се само една двойка основи в ДНК веригата, което не е толкова рядко. Такива SNP се считат за варианти в генома, но в отделни случаи те със сигурност оказват влияние върху техния носител - например върху теглото им. В случая с гена MC4R, работната група на Хебебранд дори откри вариант през 2004 г., който гарантира, че около четири процента от населението е средно с около половин килограм по-малко от другите хора. Промените в този ген могат да доведат до прекомерен или намален апетит - в зависимост от това дали функцията на рецептора е нарушена или подобрена.
The Няма гени за угояване
Тук най-късно става ясно: Търсенето на един-единствен угоен ген, за който можем да обвиним излишните си килограми, е бездействащо. В по-голямата част от случаите ключът към теглото със сигурност не се крие в мутацията на специфичен генетичен фактор. По-скоро голям брой индивидуални отклонения в генома обикновено трябва да формират нашата фигура. Експертите говорят за полигенен ефект.
Подтикнати от това знание, ние и други изследователи по целия свят започнахме да търсим съответните SNP. Досега са идентифицирани 32 региона в генома, където генните варианти оказват влияние върху нашето тегло - 18 от тези секции са открити през 2010 г. Международен изследователски проект си поставя за задача да анализира и анализира генома на почти 125 000 души за проверка на резултатите по възможно най-много теми. Експертите смятат, че има поне 100 гена, които оформят кривите на телата ни по различни начини. За да ги идентифицираме обаче, се нуждаем от още по-големи номера на делата.
Виден представител е така нареченият ген на FTO (от английски Fat Mass and Obesity Associated), който предизвика доста раздвижване през 2007 г. случайно. Учените, ръководени от Тимъти Фрейлинг от Медицинското училище на полуострова в Ексетър (Великобритания), всъщност търсели генни варианти, отговорни за риска от диабет при възрастни. На хромозома номер 16 - в самия ген, който по-късно е кръстен FTO - те идентифицират няколко варианта, които са много по-чести при хора с диабет, отколкото при здрави хора. След подробно разследване се оказа, че тези генетични разновидности само индиректно причиняват диабет при възрастни: По-скоро директно увеличават риска от затлъстяване; Хората с наднормено тегло са склонни към диабет.
Поради вариация само в FTO, телесното тегло може да се увеличи с до 1,4 килограма; Ако имате съответната версия и в двата гена, ефектът дори достига до почти три килограма. Освен това вариантите за угояване са доста разпространени: всеки шести европеец ги наследява от двамата родители - и по този начин носи 70 процента по-висок риск от затлъстяване. Дори всеки втори от нас има един от тези генни варианти и живее с 30 процента повишен риск от напълняване. Ефектът от тежкия сорт FTO може да се види при деца още на седемгодишна възраст.
Разбира се, само три излишни килограма не ви напълняват; най-много те карат модните тънки дънки да се щипят. И какви драстични ефекти би трябвало да имат генетичните версии, които увеличават теглото само с няколко килограма или дори само с няколкостотин грама? Но не бива да подценявате сумата от индивидуалните ефекти: като щателен счетоводител, тялото ни изглежда събира всички положителни и отрицателни ефекти от генетичния си състав - и по този начин се стига до индивидуалното целево тегло.
Експеримент от 2007 г. показа как точно тялото се придържа към "целевата стойност". Лекарят Фредерик Нистрьом и неговият екип от университета в Линчепинг в Швеция помолиха 18 доброволци - шест жени и дванадесет мъже - да преяждат за научни цели . Те трябва да консумират около 6000 килокалории на ден, половината от тях като нездравословна храна и да упражняват възможно най-малко. Удивителното беше колко различно реагираха тестваните на диетата с мазнини: Един мъж напълня толкова бързо, че трябваше да спре експеримента след две седмици. За това кратко време той беше сложил 15 килограма - максималната граница, която се толерира в експериментите по етични причини.
Повечето от изследваните субекти обаче, особено тези, които са били с нормално тегло или дори слаби преди началото на експеримента, не са наддавали почти толкова бързо - а след края на експеримента също бързо са отслабвали отново без никакви усилия. Всъщност метаболизмът им изглежда работи с пълни обороти по време на мазнини: субектите се изпотяват повече от обикновено и телата им произвеждат повече топлина.
Диетите познават така наречения йо-йо ефект. Всеки, който отслабне много за кратък период от време, обикновено наддава отново бързо. Една от възможните причини: Ако отслабнете, физиологично погледнато, няма да достигнете тялото на човек с нормално тегло. Проучванията показват, че след значително намаляване на теглото метаболизмът е парадоксално по-скоро като този на слаб, гладуващ човек - организмът жадува за всяка калория и съответно бързо започва отново.
Неизвестен генен резервоар
Много варианти на гени, които оказват влияние върху теглото на индивида, вероятно все още не са известни. Досега, въпреки мащабното проучване с общо 250 000 тествани лица, може да се обясни само един до два процента от вариацията в индекса на телесна маса (ИТМ). Ако телесното тегло е само 50% генетично, значителен брой съответни наследствени фактори все още чакат да бъдат открити.
Но както вече знаем от други сложни заболявания като рак, идентифицирането на такива фактори е трудно. Вероятно има поредица от генни версии, които имат ефект само ако даден вариант присъства във втори ген. Това се нарича ефект без добавка. Засега обаче изследователите в областта на затлъстяването не са наясно с подобни взаимодействия.
Изследователите също са до голяма степен на тъмно с механизмите, които стоят зад ефектите на новооткритите варианти. И: колкото повече гени имат ефект върху цялостния процес, толкова по-труден става въпросът - особено след като взаимодействието на гените е част от сложна мрежа.
Примерът на лептина, споменат в началото, показва колко сложен е той. Очевидно хормонът не ограничава непременно апетита и по този начин приема на храна - кръвта на хората със затлъстяване често дори има повишено количество лептин. Като цяло, колкото по-високо е нивото на лептин, толкова по-голяма е мастната маса на засегнатото лице.
Възможно е високото ниво на лептин при хората с наднормено тегло вече да е опит на организма да намали консумацията на енергия. Това може да обясни защо по-нататъшният прием на хормона не води до очакваното намаляване на приема на храна. Опитите на фармацевтичните компании да лекуват затлъстяването чрез прилагане на лептин до голяма степен се провалят. Клетъчните системи, които получават сигналите си от лептиновия рецептор, може да не реагират адекватно и при хора с наднормено тегло. Тогава заинтересованите ще бъдат устойчиви на квазилептин.
Когато метаболизмът спадне
Но може би има и трети механизъм зад него: Учените днес приемат, че лептинът не само контролира чувството на глад. Основната му задача очевидно е да адаптира тялото към глада. Спадът в нивото на лептин - например като част от успешната диета, при която мастната маса намалява - гарантира, че метаболизмът се забавя, когато тялото получава по-малко храна.
Подхожда също така, че анорексиците на всички хора често привличат вниманието с изключително ниски нива на лептин. Засегнатите почти нямат мастна маса и телата им са подготвени да гладуват. Всъщност липсата на лептин при жени с изключително ниско тегло предотвратява менструацията. Може да се предположи, че ниското ниво на хормона на глада кара стомаха на пациента да ръмжи. Въпреки това, преобладаващите процеси в централната нервна система очевидно гарантират, че този сигнал вече не изпълнява предназначението си. Много пациенти с нервна анорексия също имат повишена, понякога почти компулсивна нужда от движение.
Възможно е това да е форма на глад, предизвикана от хиперактивност, която е известна и от други нуждаещи се хора: Има съобщения от военнопленници, че гладът първоначално ги е подтикнал към изумителна дейност - вероятно реакция на тялото да намери храна и по този начин да оцелее за архивиране.
Тази хиперактивност предизвиква ли се и от ниските нива на лептин? За да тества това, екипът на Хебебранд намали приема на храна на млади плъхове до 60 процента от нормалния прием на калории за тяхната възраст. След това прилагахме или лептин, или обикновен физиологичен разтвор на гладните гризачи с помощта на минипомпа, имплантирана под кожата в продължение на една седмица. Докато животните, които получавали лептин, се държали незабележимо, тези от солената група били много повече на мотоциклети, отколкото добре хранени специалисти. Всъщност процентът им на движение се е увеличил с около 350 процента.
По-нататъшни проучвания при пациенти с анорексия показват, че колкото по-ниски са нивата на лептин, толкова по-неспокойни са жените. Следователно можем да предположим, че голямото безпокойство на много засегнати се дължи поне отчасти на ниското ниво на лептин. Окончателното доказателство все още предстои.
С оглед на множеството, отчасти все още неизвестни фактори, които моделират нашата фигура, перспективите за терапия за хора с наднормено тегло в момента са доста мрачни. Хипотезата за физическата целева стойност обяснява защо конвенционалните диети обикновено работят зле - поне не в дългосрочен план. Малко хора успяват да променят хранителните си навици толкова радикално, че дългосрочният успех привлича. Също така сме далеч от ефективното медикаментозно лечение за затлъстели хора; единственото лекарство, одобрено в Германия - активната съставка орлистат - намалява теглото само средно с два до три килограма.
Изглежда още по-важно да се противодейства на заклеймяването на засегнатите. Ако осъзнаем, че дебелите хора не са непременно виновни за теглото си, това би трябвало да улесни живота им много.