Терапия на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) DKG

При лечението на недребноклетъчни белодробни карциноми се предлагат локално ефективни терапевтични методи (хирургия, лъчева терапия) и в цялото тяло, т.е. системно ефективни лечения (химиотерапия, насочена терапия, имунотерапия). Различните форми на терапия често се използват в комбинация.

Терапия в отделните етапи

Етап IA и IB

Ако няма специални рискове или сериозни съпътстващи заболявания и туморът все още не се е разпространил в съседни лимфни възли, болестта може да бъде излекувана с операция. По време на процедурата туморът и съседните лимфни възли трябва да бъдат напълно отстранени. Поддържащата химиотерапия след операция (адювантна химиотерапия) не се препоръчва при по-малки тумори (стадий IA). Въпреки това, различни резултати от проучването предполагат, че може да се обмисли при някои пациенти с аденокарцином и диаметър на тумора 4 cm или повече (етап 1В). За пациенти, които не могат да бъдат оперирани (например поради съпътстващи заболявания), има възможност и за лечебно (лечебно) стереотаксично (прецизно) облъчване на белодробния тумор. След облъчване на оригиналното място на тумора също се препоръчва, ако туморът не може да бъде напълно отстранен по време на операцията и повторната операция не е възможна.

Етап IIA и IIB

При тумори в стадии IIA и IIB операцията трябва да бъде последвана в рамките на 60 дни от така наречената адювантна или следоперативна химиотерапия с комбинация от цисплатин, която подпомага заздравяването. Данните за ефективността на химиотерапията преди операцията, така наречената неоадювантна химиотерапия, вече са достатъчни, за да се препоръча и тази концепция. Това е особено вярно в ситуации, в които е предвидимо химиотерапията да не може да се извършва след операцията, например поради съпътстващи заболявания или очаквания обхват на операцията.

Стереотаксично лъчение може да се използва и в етап II, ако операцията не може да бъде оперирана поради лоша белодробна функция или други заболявания, които съществуват едновременно. Допълнителна лъчева терапия също е опция, ако след операцията бъде открита неоперабилна остатъчна туморна тъкан и е невъзможна нова операция.

III етап

В случай на по-голям тумор, който се е разпространил отвъд белите дробове в съседна тъкан и/или е засегнал лимфни възли в белите дробове или в корена на белия дроб (стадий IIIA), се прилагат същите възможности за лечение, както при етап IIB. Ако операцията разкрие тумор в лимфните възли в пространството между двата бели дроба (медиастинум) (стадий IIIA1 или IIIA2 според Робинсън), в допълнение към следоперативната химиотерапия се препоръчва поддържаща лъчева терапия.
В случай на широко засягане на лимфните възли на средния слой (медиастинум), засягане на лимфните възли от другата страна на гръдния кош (N3) или инвазия на тумора в определени околни органи (етапи IIIA3m, IIIA4, IIIB), операцията обикновено е първата мярка за лечение безполезно. Вместо това се използва концепция за многоетапна терапия, която може да започне с комбинирана едновременна (едновременна) химиотерапия/лъчетерапия или само химиотерапия. Ако туморът реагира, пациентът може да бъде опериран. Ако лъчева терапия не се прилага преди операция, тя трябва да се използва след това.

Като цяло терапията на тумори в стадий III трябва да бъде обсъдена и определена на интердисциплинарна основа с участието на пулмолози, гръдни хирурзи, онколози, рентгенолози и специалисти по ядрена медицина, тъй като степента на тумора може да бъде много различна, така че за всеки пациент трябва да се даде индивидуална препоръка за терапия.

Етап IV

В етап IV не само са засегнати лимфните възли, туморът се е разпространил и в други органи с дъщерни тумори (метастази). Ракът на белия дроб в метастатичния стадий на заболяването (стадий IV) обикновено не се лекува. Следователно основната цел на терапията е да облекчи свързаните с тумора симптоми и да удължи продължителността на живота с добро качество на живот.

Етап M1b е изключение при недребноклетъчен рак на белия дроб, когато туморът първоначално е образувал само една метастаза в друг орган - като надбъбречната жлеза, мозъка, черния дроб или костите. Според последните открития този стадий на заболяването има свой статут на "олигометастатично заболяване“(OMD; от гръцки oligo = малко) и може да бъде диагностициран само ако допълнителни метастази в черепа могат да бъдат изключени чрез изследвания с PET-CT и MRI. Ако има OMD, едната метастаза може да бъде оперирана или стереотактично облъчена, в зависимост от засегнатия орган с претенция за излекуване. В допълнение, химиотерапията трябва да се дава на ранен етап, обикновено с комбинирана терапия, съдържаща платина. Белодробният тумор също се оперира или облъчва. Метастазите в мозъка имат специално положение, тук до три или четири метастази могат да бъдат лекувани с цел изцеление, ако никой друг орган не е засегнат по друг начин. По принцип лечението при OMD също трябва да бъде обсъдено, дефинирано и проведено в интердисциплинарни центрове.

Туморът обаче вече има Дъщерни тумори в няколко органа образуван (M1c), или се стига до такъв Рецидив на заболяването, по-нататъшна операция обикновено не е препоръчителна.

В палиативната ситуация, т.е.с тумори M1c, следва да бъде налична следната информация за решението за подходяща терапия:

Какъв тип тумор е (аденокарцином или плоскоклетъчен карцином)?
Кои специфични генетични промени (мутации) показва туморът (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, вероятно c-met и RET)? До каква степен туморът развива PD-L1?
На колко години е пациентът, какво е общото му състояние и какви други заболявания има?
Какво иска пациентът?

Терапия в присъствието на EGFR мутация

Начална терапия

Генетични промени (мутации) в рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR, рецептор за епидермален растежен фактор; вж. Глава 9 Диагностика) се откриват при всеки десети пациент с неплоскоклетъчен карцином на белия дроб. Насочена терапия от първа линия с така наречения инхибитор на тирозин киназа (също: инхибитор на тирозин киназа, TKI) се препоръчва за тези пациенти в стадий IV. Тирозин киназата задейства верига от сигнали в движение, която насърчава деленето на раковите клетки и по този начин тяхното размножаване. В случай на така наречените активиращи мутации в EGF рецептора, EGFR е постоянно активен и постоянно изпраща сигнали за клетъчно делене. Инхибиторите на тирозин киназа като афатиниб, ерлотиниб или гефитиниб са малки молекули, които проникват в клетъчната стена в клетките и след това могат да заемат вътрешната част на рецептора. Това прекъсва сигналната верига за клетъчно делене, раковите клетки спират да се размножават, те умират (програмирана клетъчна смърт).

В проучванията инхибиторите на EGFR тирозин киназа са по-ефективни и дори по-добре поносими от химиотерапията с цитостатици при пациенти с активираща EGFR мутация. Лечението доведе до степен на отговор (проценти на ремисия; ремисия = намаляване на тумора с поне 30%) от 50 до 75%; при половината от пациентите туморът не прогресира допълнително в продължение на поне девет до 13 месеца. Кой ТК инхибитор се използва във всеки отделен случай зависи до голяма степен от вида на EGFR мутация. Например, афатиниб се предпочита в случай на делеция в екзон 19 (del19). Терапията с TKI продължава, докато туморът нараства отново значително или докато настъпят неприемливи странични ефекти. Простото спиране на лекарството, когато заболяването е реагирало добре, не се препоръчва. В близко бъдеще ще бъдат одобрени нови лекарства за първоначална терапия на пациенти с EGFR-мутирал рак на белия дроб, включително също osimertinib, който в момента е одобрен за вторична терапия.

Не може да се препоръчва терапия с инхибитори на тирозин киназа при пациенти с така наречените вложки exon20, тъй като те не се свързват с протеина. Подобно на пациенти без мутация на EGFR, пациентите също трябва да бъдат лекувани със съдържаща платина химиотерапия в началната си терапия.

Терапия за рецидив (втора терапия)

Ако тумор с активираща EGFR мутация вече не реагира достатъчно на терапия с TKI, т.е.е станал резистентен към него, се препоръчва нова туморна биопсия или така наречената течна биопсия, за да се открие така наречената EGFR T790M мутация на резистентност. Ако такава мутация действително е налице, трябва да се започне терапия с озимертиниб. В тази ситуация озимертиниб е много по-ефективен и има по-малко странични ефекти от химиотерапията. Ако не се открие мутация на резистентност T790M и не се открият други лечими промени, по-нататъшната процедура е същата като при пациенти, чийто тумор не показва никакви мутации ("тумори от див тип").

Терапия при наличие на транслокация ALK или ROS1

При недребноклетъчни белодробни тумори могат да настъпят генни пренареждания, при които различни генни сегменти се прилепват един към друг, например при така наречените транслокации ALK или ROS1.

ALK транслокация

Транслокация на ALK се среща при три до пет процента от всички недребноклетъчни ракови заболявания на белия дроб, което води до растежа на тумора. За тези пациенти се препоръчва начална терапия с инхибитора на тирозин киназата кризотиниб. В проучванията кризотиниб подобрява степента на отговор на химиотерапията, увеличава времето, необходимо за прогресиране на тумора, намалява симптомите, подобрява качеството на живот и има по-малко странични ефекти. В бъдеще, нови вещества като алектиниб също ще бъдат на разположение за тумори с транслокация на ALK, с което времето до прогресиране на тумора може да бъде удължено в две проучвания при първоначалната терапия. Алектиниб е особено активен в мозъка, което е от голямо клинично значение, тъй като до 40% от пациентите вече имат метастази в централната нервна система при първоначалната диагноза.

ALK инхибиторите действат и след химиотерапия, дори ако това не се препоръчва при начална терапия на тумори с транслокация на ALK.

В допълнение към кризотиниб и алектиниб се използват и други ALK инхибитори, например церитиниб (одобрен), бригатиниб (одобрен преди това само в САЩ) или лорлатиниб (преди това само в клинични проучвания). Изборът на лекарства трябва да се основава на доказателства за мутации на резистентност.

ROS1 транслокация

Активирането на транслокациите на ROS1 се среща при един процент от пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб. Засегнатите пациенти могат да бъдат лекувани с кризотиниб в началната терапия. Ако терапията не даде резултат, се препоръчва химиотерапия, съдържаща пеметрексед. При по-късни линии на лечение може да е възможно включване в клинични изпитвания в специални центрове, при които се тестват нови инхибитори на ROS1 като лорлатиниб.

BRAF мутации

Активиращите BRAF мутации като V600E могат да бъдат лекувани с комбинация от BRAF и MEK инхибиторите дабрафениб и траметиниб. Тези лекарства водят до добър отговор, контрол на заболяването и преживяемост.

Възможности за лечение на напреднал рак на белия дроб

Само при проучвания: терапии за по-нататъшни мутации

В допълнение към споменатите досега има и други мутации при недребноклетъчен рак на белия дроб, които позволяват целенасочена терапия с подходящи активни съставки. Все още обаче няма достатъчно данни за тях, за да може надеждно да се оцени тяхната ефективност. Следователно те могат да се използват в клинични проучвания само за съответните посочени показания.

Пациенти с тумори, които имат RET мутации, могат да бъдат лекувани с кабозантиниб и други инхибитори на RET (нинтеданиб, алектиниб и др.). Ако HER2 рецепторът се промени в аденокарцином, болестта може да бъде стабилизирана или дори частично потисната с HER2 инхибитор като трастузумаб или афатиниб. Настъпват и така наречените MET амплификации и MET мутации (три процента от всички аденокарциноми). Използването на MET инхибитори в проучвания (напр. MET тирозин киназни инхибитори capmatinib, tepotinib) или crizotinib (употреба извън етикета) трябва да се използва като терапевтична възможност в тези случаи.

Терапия за тумори без доказателство за мутация ("тумор от див тип")

Начална терапия

Пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб в стадий IV, които нямат лечими мутации (например EGFR, EML4-ALK, ROS1) и при които поне половината от туморните клетки образуват PD-L1, се предлагат имунотерапия с пембролизумаб като начална терапия.

Ако по-малко от половината от туморните клетки експресират PD-L1, на пациентите се препоръчва, ако общото им състояние позволява, четири до шест цикъла на комбинирана химиотерапия на основата на платина, за предпочитане с цисплатин. Алтернативно, платиносъдържащата комбинирана химиотерапия (карбоплатин/паклитаксел) може също да бъде допълнена от антитялото бевацизумаб при пациенти с неплоскоклетъчен карцином. В допълнение към химиотерапията с цисплатин/гемцитабин, пациентите с плоскоклетъчен карцином, който образува EGF рецептора на повърхността на клетките, могат да получат анти-EGFR антитялото нецитумумаб. Ако болестта реагира, на пациентите може да се предложи поддържаща терапия с нецитумумаб.

В противен случай поддържащата терапия не се препоръчва при пациенти с плоскоклетъчен карцином след първоначална химиотерапия, тъй като досега проучванията не показват ползи. Пациентите с неплоскоклетъчен карцином, от друга страна, могат да получат поддържаща терапия с пеметрексед след завършване на четири цикъла на химиотерапия, при условие че здравословното им състояние го позволява и те са толерирали добре химиотерапията. Пациентите, които са били успешно лекувани с бевацизумаб, могат да продължат да получават поддържаща терапия. Поддържащата терапия увеличава времето за стабилизиране на тумора и времето за оцеляване.

Втора и по-нататъшни терапии

Ако туморът се върне, има различни възможности за лечение:

Така е и при пациентите с Плоскоклетъчен карцином Възможна е имунотерапия с блокиращ контролен пункт, като PD1 инхибитори ниволумаб и пембролизумаб (с поне 1% експресия на PD-L1) или PD-L1 инхибитор атезолизумаб. Освен това на пациентите може да се предложи терапия с афатиниб или доцетаксел със или без рамуцирумаб. Ако имунотерапията от втора линия се провали, е възможна трета терапия с доцетаксел или доцетаксел плюс рамуцирумаб или афатиниб.

При пациенти с a Неплоскоклетъчен карцином Трябва да се проведе втора терапия с ниволумаб, пембролизумаб (> 1% PD-L1) или атезолизумаб. Комбинирана терапия, например с доцетаксел и нинтеданиб или доцетаксел и рамуцирумаб, трябва да се прилага при пациенти, при които туморът бързо прогресира след химиотерапия или не развива PD-L1. Когато се решава кое лекарство или коя комбинация е най-добра, се вземат предвид няколко фактора: времето на рецидив, статус на тютюнопушене, състояние на мутация, съпътстващи заболявания и поносимостта на терапия от първа линия. Някои от активните съставки могат да се използват и в други терапевтични линии - при условие че пациентът иска по-нататъшно лечение и е в съответно добро общо състояние.

Подуване:

Esche B., Geiseler J. & Karg O. (Eds.): Пневмология. Учебник за респираторни терапевти. Германско дружество по пневмология и респираторна медицина е. В. Берлин 2016

Програма за онкологични насоки (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): профилактика, диагностика, терапия и последващо лечение на рак на белия дроб, дълга версия 0.1 консултативна версия, 2017 г., AWMF регистрационен номер: 020/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Lungenkarzinom.98.0. html (достъп до: 16 август 2017 г.)

Насоки на Onkopedia за DGHO, рак на белите дробове, малки клетки (SCLC), от април 2017 г. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html

Насоки на Onkopedia за DGHO, рак на белия дроб, недребноклетъчни (SCLC), от април 2017 г. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html

Тумори на белия дроб и медиастинума. Ръководство - препоръки за диагностика, терапия и последващи грижи. Туморен център Мюнхен (издател). 11-то издание, Мюнхен, 2017 г.

Експертен съвет

Последна актуализация на съдържанието на: 04.07.2018