Терапевтична стратегия по време; оттегляне от глюкокортикоиди - Swiss Medical Review
обобщение
Предписването на глюкокортикоиди е често срещано в медицинската практика и класически свързано с множество усложнения. Винаги, когато е възможно, всеки предписващ глюкокортикоиди трябва да обмисли и предвиди отбиване от този хормон възможно най-бързо в зависимост от лекуваната патология. По-специално, чрез въздействието си върху хипоталамо-хипофизната ос, глюкокортикоидите могат да предизвикат вторична надбъбречна недостатъчност. Това усложнение, което се проявява главно в стресови ситуации, може да продължи дълго време след спиране на терапията с кортикостероиди. Няма нито един фактор, който може надеждно да предскаже появата на вторична надбъбречна недостатъчност и клиничният смисъл остава съществен елемент при нейната диагностика. Подозрението за вторична надбъбречна недостатъчност може да бъде потвърдено, ако е необходимо, чрез подходящи динамични тестове. При стресови ситуации се препоръчва заместване на глюкокортикоиди в зависимост от степента на стрес. Накрая постепенното и не твърде бързо отбиване намалява риска от вторична надбъбречна недостатъчност.
Въведение
През 1952 г. Фрейзър и съавтори 1 описват за първи път смъртта на пациент, чието заместване на кортизола е прекъснато, от тежка хипотония в следоперативните последици. При аутопсията авторите са наблюдавали наличието на атрофични надбъбречни жлези и следователно подозирали възможността за остра надбъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с глюкокортикоиди и изложени на голям стрес. Препоръките за заместване на глюкокортикоиди по време на стресови ситуации се основават на тези първи описания и придобитите оттогава знания за физиологията на секрецията и функцията на глюкокортикоидите ни подтикнаха да преразгледаме рисковете от дългосрочната терапия с кортикостероиди и нейното оттегляне.
Физиология на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA)
Секрецията на кортизол от надбъбречните жлези се контролира чрез интегриран отговор на ниво хипоталамус-хипофиза. Хипоталамусът секретира CRF (кортикотропин освобождаващ фактор или кортиколиберин) и аргинин вазопресин (AVP), които са мощни стимулатори на секрецията на ACTH от предната част на хипофизата. ACTH индуцира синтеза и освобождаването на кортизол на надбъбречното ниво. АКТХ се секретира импулсно със сутрешен пик и има трофичен ефект върху надбъбречните жлези. Кортизолът, чиято секреция следва циркадния ритъм на секреция на ACTH, има отрицателен ефект на обратна връзка върху хипоталамусната секреция на CRF и върху секрецията на ACTH от предната част на хипофизата (фиг. 1).
Последните методи за измерване изчисляват, че дневното производство на кортизол е от порядъка на 5,5-5,7 mg/m 2 или 15,5-16,0 mmol/m 2/24 часа, 2,3 или приблизително 10 до 15 mg/ден за възрастен. Следователно в обичайна клинична ситуация дневната заместителна доза от 30 mg хидрокортизон или 7,5 mg преднизон вече може да бъде призната за супрафизиологична.
Функциите на глюкокортикоидите са многобройни: имуномодулатор, противовъзпалителен регулатор на въглехидратите и хидроминерална хомеостаза. Интересното е, че реакцията на тъканите към глюкокортикоидите е обект на големи вариации между отделните индивиди. Това може да помогне да се обяснят различните индивидуални възприемчивости до появата на странични ефекти, свързани с глюкокортикоидите. Това също усложнява интерпретацията на динамични тестове на мярката за целостта на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза.
Прилагането на глюкокортикоиди (в супрафизиологични дози) инхибира освобождаването на CRF и ACTH и следователно ендогенното производство на кортизол. Продължителното инхибиране на пулсиращата секреция на ACTH може да предизвика атрофия на надбъбречните жлези. Надбъбречната атрофия е анатомичен субстрат на постоянството, често продължително, на относителна надбъбречна недостатъчност, която може да се прояви в стресови ситуации.
При спиране на терапията с кортикостероиди, кинетиката на връщане към нормата на оста HHS следва точна еволюция, но продължителността на която може да варира значително в зависимост от дозата и продължителността на предписаните глюкокортикоиди. Обикновено има постепенно нормализиране на секрецията на АСТН от предната част на хипофизата, последвано от физиологична секреция на кортизол от надбъбречната жлеза. Литературата описва периоди до една година за постепенно връщане към нормалното на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. 4
Клинични прояви на отнемане на глюкокортикоиди
Клиничните прояви при прекратяване или намаляване на дозите глюкокортикоиди са променливи. Можем да наблюдаваме три ситуации:
А. Реактивиране на основното заболяване, което наложи приема на глюкокортикоиди. Това изисква увеличаване на дозите.
Б. Вторична надбъбречна недостатъчност. Това рядко усложнение обикновено се проявява по време на стрес (операция, интеркурентно заболяване или друг голям стрес), което може да доведе до тежка хипотония или дори шок. Това е свързано с подчертано инхибиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, както и надбъбречна атрофия. Честотата на добре документирани случаи на това усложнение вероятно е ниска. 5
В. Глюкокортикоиден абстинентен синдром. Пациентът може да се прояви с поредица от неспецифични симптоми като летаргия, депресия, анорексия, гадене, миалгия и артралгия, които понякога е трудно да се разграничат от реактивиране на основното заболяване и които могат да са показателни за надбъбречна недостатъчност. В тази клинична картина обаче хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос не се забавя. 6 Обикновено това се случва, когато дозите глюкокортикоиди са под обичайните физиологични заместващи дози, но също така е описано с супрафизиологични дози. Етиологията на тази клинична единица е слабо разбрана, но може да е свързана с централно действие на глюкокортикоидите, феномен на зависимост и/или евентуално десенсибилизация на рецепторите към глюкокортикоиди. Тази диагноза може да бъде поставена само ако е изключено повторно активиране на основното заболяване и при динамично тестване е потвърдена целостта на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. Лечението се състои по принцип във временно увеличаване на дозата на глюкокортикоидите и преминаване към по-бавно отнемане.
Последици от екзогенното приложение на глюкокортикоиди по оста HPA
Основният ефект на екзогенните глюкокортикоиди върху оста на HPA е инхибирането на секрецията на ACTH и CRF. Потискащият ефект на глюкокортикоидите зависи главно от дозата, продължителността на лечението, метода и времето на приложение.
I Дози: В многобройни проучвания е доказано, че прилагането на висока доза глюкокортикоиди е важен фактор за потискане на оста хипоталамус-хипофиза. 7,8 Обратно, няколко проучвания показват, че при приблизителна заместителна доза от 5 mg преднизон на ден, почти всички пациенти поддържат нормален отговор на оста HPA към динамични тестове. 5