Тедуглутид
Новият аналог на GLP-2 подобрява чревната адаптация при пациенти със синдром на късото черво
Аналогът на GLP-2 тедуглутид (Revestive®) е на пазара в Германия от септември 2014 г. за лечение на синдром на късо черво (SBS) при възрастни. Новата активна съставка подобрява структурата и функцията на чревната лигавица и гарантира, че течностите и хранителните вещества се усвояват по-добре в стомашно-чревния тракт. Това позволява намаляване на парентералното снабдяване с хранителни вещества. Тедуглутид получи статут на лекарство сирак в Европа и САЩ.
Лекарствена терапия 2015; 33: 149–53.
Пациентите, които се нуждаят от големи обеми парентерално хранене, могат да се възползват от такова намаление. Пациенти, които са зависими само от малки количества, могат в някои случаи дори напълно да прекратят парентералното си хранене, когато използват тедуглутид [1, 6].
Индикационна зона
Синдром на късото черво (Информационно поле 1) се характеризира със загуба на функция на части от тънките черва. При възрастни такова разстройство обикновено възниква в резултат на хирургично отстраняване на участъци от тънките черва, включително при болест на Crohn, мезентериален инфаркт, карцином, коремни наранявания или преплитанеФиг. 1).
Информационно поле 1: Определение на синдрома на късото черво
Чрез намаляване на абсорбционната повърхност на червата, способността за поддържане на протеиновия и енергийния статус, течността и електролитния статус и състоянието на микроелементите с нормална храна е временно или трайно ограничена [12]
Фиг. 1. Тедуглутид може да подобри чревната адаптация при синдром на късото черво след хирургично отстраняване на части от тънките черва (Фиг. 2) или в случай на загуба на функция
Фиг. 2. Някои видове резекция на червата [шаблон NPS Pharma]
Тъй като дванадесетопръстникът, йеюнумът и илеумът имат различни задачи за смилане и резорбиране на хранителни вещества, премахването на части от тънките черва води до симптоми с различна тежест в зависимост от тяхната дължина и местоположение. Резултатът от малабсорбцията често е масивна диария с последваща дехидратация и недохранване.
Клинично могат да се разграничат три фази на синдрома на късото черво. Фазата на хиперсекреция настъпва непосредствено след операция или функционална загуба на червата и се характеризира с изразена загуба на течност и електролити в резултат на масивна диария. Следва фазата на адаптация, която може да продължи до две години. и накрая фазата на поддръжка и стабилизация.
Като правило останалите части на тънките черва се адаптират структурно и функционално към новите обстоятелства през първата година и възвръщат абсорбционния си капацитет, така че неуспехите могат да бъдат поне частично компенсирани. В хода на тази чревна адаптация има хиперплазия на клетъчни крипти, увеличена височина на вилусите и дълбочина на криптата, повишена активност на транспортния протеин върху епителната повърхност и пролиферация на ентероцитите.
За да използва максимално остатъчния резорбционен капацитет и да инициира чревна адаптация, червата се нуждае от непрекъснат контакт с храната. Следователно, ентералното хранене започва веднага след операцията, при която се оптимизира оралното снабдяване (Информационно поле 2).
Информационно поле 2: Постановка на синдром на късото черво
В самоограничаващия се стадий на синдрома на късото черво пълната функционалност на червата отново съществува след завършване на фазата на адаптация. Докато синдромът на късото черво с временна чревна недостатъчност "чревна недостатъчност" изисква по-дълга фаза на адаптация за пълна стабилизация, хроничната дефект на червата описва състояние, което изисква постоянно парентерално или смесено ентерално/парентерално хранене [9]
Подобна хранителна терапия обаче не винаги се понася добре от пациенти с тежка малабсорбция и не винаги може да помогне за възстановяване на пълния резорбционен потенциал на чревния тракт [10, 11].
Най-късно, когато развият синдром на късото черво, пациентите трябва да получат хранителна терапия, съобразена с тяхната клинична картина. В зависимост от степента на разстройството, много страдащи след това се нуждаят от постоянно парентерално хранене, за да бъдат снабдени с достатъчно течности и хранителни вещества. Рисковете от парентерално хранене включват сериозни усложнения като животозастрашаващи инфекции, тромбоза и увреждане на черния дроб и бъбреците.
Тедуглутид се използва за насърчаване на чревната адаптация и по този начин за намаляване на зависимостта от парентерално хранене. Като аналог на GLP-2, той имитира ефектите на подобни на глюкагон пептиди-1 и -2 (GLP-1 и GLP-2) върху чревната функция. Други естествени ендогенни фактори, които подкрепят това, включват човешки растежен хормон, епидермален растежен фактор, ентероглюкагон, холецистокинин, гастрин, инсулин и невротензин.
Човешкият GLP-2 е пептид, съставен от 33 аминокиселини. След поглъщане се секретира от чревни L-клетки от чревната лигавица и от дебелото черво и насърчава чревната абсорбция на хранителните вещества. Наред с други неща, това води до увеличаване на чревния и порталния кръвен поток, инхибира секрецията на стомашна киселина и намалява стомашно-чревната подвижност. След като подейства, той бързо се разгражда от ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-IV). Неговият полуживот е около седем минути [1, 14, 15].
фармакология
Фармакодинамика
Тедуглутидът е рекомбинантен аналог на собствения глюкагоноподобен пептид 2 (GLP-2) и подобно на това се състои от 33 аминокиселини. Тедуглутидът действа точно като естественото вещество, но има по-дълъг полуживот от два часа. Това удължаване се дължи на заместването на аминокиселината аланин с глицин на второ място в N-крайния край. В резултат на това разграждането на тедуглутид от ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) се забавя и полуживотът се удължава.
Подобно на GLP-2, тедуглутидът увеличава чревния и порталния кръвен поток, инхибира секрецията на стомашна киселина и намалява стомашно-чревната подвижност. Тедуглутидът действа и върху чревната лигавица. В предклинични проучвания тедуглутид успява да поддържа целостта на чревната лигавица in vivo, като насърчава нейното възстановяване и растеж. Това също така доведе до разширяване на чревните власинки и задълбочаване на криптите в чревната лигавица. Това подобрява усвояването на хранителни вещества и течности от червата [15] (Фиг. 3).
След хирургична процедура на червата, първо трябва да се изчака фаза на чревна адаптация, при която чревната функция се адаптира към намалените чревни размери. Терапията с тедуглутид трябва да започне само когато може да се предположи, че функцията на червата е стабилна. Преди започване на терапията също трябва да се търси оптимизация и стабилизиране на интравенозното подаване на течности и храна.
В проучвания досега тедуглутид се използва само при пациенти със синдром на късото черво в късната фаза на адаптация или вече във фазата на стабилизиране и поддържане. Към този момент е наложено индивидуално стабилно ентерално и/или парентерално добавяне и радикално подобрение вече не може да се очаква при консервативни диетични мерки („отбиване от парентерално хранене“).
Ефектът от лечението с тедуглутид трябва да бъде оценен след шест месеца. Трябва да се вземат предвид индивидуалните цели на лечението и предпочитанията на пациентите. Ако няма общо подобрение на симптомите, лечението трябва да се прекрати. Дори ако пациентите вече не се нуждаят от парентерално хранене, те трябва да продължат лечението [16].
Фиг. 3. Пример за увеличена височина на вилусите при пациент с KDS, който е получавал 0,10 mg/kg/ден тедуглутид в продължение на 21 дни като част от проучването за осъществимост [шаблон NPS Pharma]. При пациенти със синдром на късото черво и крайна йеюностомия, тедуглутид значително увеличава височината на вилите (+ 38%, p = 0,030) [7]
Фармакокинетика
Включени са някои важни фармакокинетични параметри на тедуглутид маса 1 обобщено.
Таблица 1. Фармакокинетични параметри на тедуглутид
Време (tmax) за достигане на максималната плазмена концентрация след s.c. инжекция
Обем на разпределение след подкожно инжектиране
Плазменият клирънс след i.v. администрация
Около 127 ml/час и kg, съответства на скоростта на гломерулна филтрация (GFR)
Клинични проучвания
Данни за ефективността на тедуглутид
Тедуглутид е проучен в няколко клинични проучвания при пациенти със синдром на късото черво. Дози от 0,05 mg/kg/ден и 0,10 mg/kg/ден са използвани за период до две години [1–5, 8, 13].
Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване STEPS [5] тества ефикасността, безопасността и поносимостта на тедуглутид при 86 пациенти със синдром на късото черво, които преди това са получавали парентерално хранене поне три дни в седмицата като критерий за включване за период от поне дванадесет месеца трябваше да.
Проучване дизайн и цел
Субектите са били записани в 29 центъра в Северна Америка и Европа. Изследването включва първоначален период на оптимизация и стабилизация при парентерално хранене.
След това субектите бяха рандомизирани в съотношение 1: 1. Половината от тях са получавали или 0,05 mg на килограм телесно тегло тедуглутид подкожно, а другата половина плацебо за 24 седмици. 78 пациенти са участвали в проучването до края.
Първичната крайна точка за ефикасност е делът на пациентите, които са постигнали седмично намаляване на обема с 20% или повече при парентерално хранене до 20-та седмица и поддържат този изходен отговор до 24-та седмица. В допълнение към намаляването на парентералното хранене, вторичните крайни точки на проучването включват преките ефекти от подобрения прием на течности в червата.
Резултати от проучването
В групата на тедуглутид 63% (27/43) от пациентите са успели да намалят нуждата си от парентерално хранене през 20-та и 24-та седмица с поне 20% в сравнение с първоначалната ситуация. В плацебо групата този дял е статистически значимо по-нисък при 13 от 43 пациенти (30%) (p = 0,002). 54% от пациентите биха могли да бъдат хранени родителски поне един ден седмично по-малко, в сравнение с 23% в групата на плацебо (p ≤ 0,005).
Пациентите от групата на тедуглутид успяха да намалят нуждите си от парентерално хранене със средно 4,4 l/седмица в рамките на 24 седмици, докато първоначалното количество преди лечението беше 12,9 l. Пациентите в плацебо групата са постигнали намаление от само 2,3 l/седмично в сравнение с изходното ниво преди лечение от 13,2 l/седмично (p ≤ 0,001).
Повече от 97% от участниците в проучването STEPS, които отговарят на съответните критерии, също са решили да участват в STEPS-2 [2]. В това отворено разширено проучване всички участници са получавали терапия с тедуглутид за максимум още 24 месеца. Броят на пациентите, които са се справили напълно без инфузионно хранене или са успели да получат дни без инфузия на седмица, се е увеличил допълнително през втората година. Средното намаляване на обема на инфузия е 7,6 l/седмица. След приключване на STEPS-2, 13 пациенти (от 88 първоначално записани) не се нуждаят от допълнителна парентерална подкрепа. 93% от пациентите, лекувани с тедуглутид, са имали клиничен отговор.
Междувременно са налични данните за 14 пациенти от STEPS-3 [3], едногодишно удължено проучване на STEPS-2, при което тедуглутид продължава да бъде ефективен.
Данни за толерантност
В клинични проучвания 52% от пациентите (n = 109), лекувани с дози от 0,05 mg/kg/ден и 0,10 mg/kg/ден в продължение на 24 седмици, са се появили при терапия с тедуглутид нежелани събития; това е случаят с плацебо терапията при 36% от пациентите [1, 16].
Най-честите неблагоприятни ефекти са от стомашно-чревния характер. Те включват болки в корема и газове (49%), респираторни инфекции (28%), гадене (27%), реакции на мястото на инжектиране (21%), главоболие (17%), повръщане (14%) и периферни отоци (10%) . По-голямата част от реакциите са леки или умерени.
Ако се появят симптоми, които могат да бъдат отнесени към клинична картина на жлъчния мехур или жлъчните пътища, ако панкреасът е засегнат или повтарящи се (под-) илеус състояния, се препоръчва временно прекъсване на терапията и даване на строги индикации за възобновяване на лечението с тедуглутид.
Тедуглутидът може да стимулира растежа на клетките в чревната стена и по този начин теоретично да увеличи риска от неоплазия в тънките черва и/или дебелото черво. Според клиничните данни до момента такъв риск не може нито да бъде потвърден, нито изключен. В клиничните проучвания се наблюдава растеж на доброкачествени чревни полипи. Честотата им обаче не е по-висока в групата на верум, отколкото при пациентите на плацебо. Индексна колоноскопия с пълно ендоскопско отстраняване на полипи на дебелото черво трябва да се извърши в началото на лечението с тедуглутид. През първите две години от лечението се препоръчва ежегодна контролна колоноскопия. По-нататъшните изследвания на колоноскопия трябва да се повтарят най-малко на всеки пет години, освен ако се счита, че са необходими по-подробни проверки. В случай на злокачествено заболяване, лечението с тедуглутид трябва да бъде спряно.
Лечението с тедуглутид е противопоказано при пациенти с основно злокачествено заболяване или съмнение за злокачествено заболяване. Това се отнася и за пациенти с предходни злокачествени заболявания на стомашно-чревния тракт, включително хепатобилиарната система в рамките на предходен период от пет години.
Тъй като терапията с тедуглутид увеличава абсорбцията на течности от червата, пациентите със сърдечно-съдови заболявания като сърдечна недостатъчност и хипертония трябва да бъдат наблюдавани за задържане на течности, особено при започване на терапия. Трябва да бъдете посъветвани да посетите Вашия лекар, ако имате някакви признаци на сърдечна недостатъчност, като внезапно наддаване на тегло, подуване на глезена и/или диспнея. По принцип задържането на течности може да бъде избегнато чрез подходяща и навременна оценка на нуждите от парентерално хранене. Тъй като отбиването увеличава риска от дехидратация, това трябва да се прави с повишено внимание.
Не са наблюдавани нови нежелани реакции при пациенти, които са получавали тедуглутид 0,05 mg/kg телесно тегло дневно в продължение на 30 месеца в дългосрочните проучвания за удължаване. В STEPS-3 трима пациенти са развили специфични антитела срещу тедуглутид, но изглежда не е повлияло на ефективността или безопасността на терапията.
Данни за взаимодействието
Досега не са публикувани проучвания за откриване на лекарствени взаимодействия. Проучване in vitro показва, че тедуглутидът не инхибира ензимите на цитохром Р450.
Въз основа на фармакодинамичните ефекти на тедуглутид има вероятност за повишена абсорбция на съпътстващото лекарство. Следователно пациентите, получаващи едновременно перорални лекарства, които изискват титриране на дозата или имат тесен терапевтичен диапазон, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможно повишено усвояване.