Β-таласемия - Терапевтични надежди на хепцидин Medicinesciences
Софи Волон 1 * и Доминик Лаби 2 **
1 Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франция
2 Inserm U567, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франция
Хомеостазата на желязото в организма се основава на строг контрол на абсорбцията на желязо от зрели ентероцити на дуоденалните вили. Хепцидин, малък протеин, синтезиран от хепатоцитите, е показан като ключов хормонален пептид в метаболизма на желязото, способен да инхибира чревната абсорбция на хранителното желязо.
Преди две години съобщихме за идентифициране на еритроиден фактор, GDF15 - член на суперсемейство TGFβ (трансформиращ растежен фактор бета) -, чиято медуларна продукция е значително увеличена при пациенти с β-таласемия. Това може да доведе до инхибиране на синтеза на хепцидин и по този начин косвено да улесни претоварването с желязо, характерно за неефективната еритропоеза при тези пациенти [1]. Въпреки че е постигнат малък напредък по отношение на молекулярните механизми на хепцидиновата репресия, от друга страна, беше пресечена значителна стъпка напред в демонстрирането на вредния ефект на тази хормонална репресия върху претоварването с желязо и аномалиите на еритропоезата, свързани с таласемия. В статия от Вестник за клинично изследване, Gardenghi и др. демонстрират терапевтичните ефекти на хепцидина при таласемия и показват, че този хормон действа на двойно ниво чрез коригиране на претоварването с желязо и подобряване на хематологичните параметри [2].
Таласемия
Естествена история и молекулярни дефекти
Последици от прекомерното производство на α глобинови вериги при β-таласемия. Първичните процеси са показани в оранжево, а компенсаторните процеси в жълто EPO: еритропоетин; GR: червени кръвни клетки. Според [11].
Молекулните дефекти са предимно точкови мутации или микроделеции/добавки, засягащи всички кодиращи или некодиращи региони на глобиновия ген и възпрепятстващи всички етапи на биосинтеза на протеини. Прави се разлика между β 0 -таласемии и β + -таласемии, в зависимост от това дали има частичен синтез на Hb или не, но не може да се установи постоянна връзка генотип/фенотип. Отличителна черта на таласемията, следствие от неефективната еритопоеза, е повишената абсорбция на желязо в ентероцитите, с прогресивно насищане на трансферина. Свързана с кръвопреливането, тя обяснява, че претоварването с желязо е постоянно при хомозиготна бета-таласемия.
Терапевтичен подход
Първият терапевтичен подход, коригиращ анемията чрез трансфузия, дълбоко промени хода на заболяването и позволи на пациентите да оцелеят. Той обаче трябва да се комбинира с непрекъсната хелатотерапия с желязо, тъй като причинява патологично масивно натрупване на желязо, считано за основен източник на усложнения на β-таласемията. От второто или третото десетилетие от живота претоварването с желязо доминира в клиничната картина със системни нарушения: отлагания в миокарда и жлезите с вътрешна секреция, диабет, чернодробни нарушения и субектите умират от сърдечна недостатъчност на възраст между 20 и 30 години. Инжекцията на десфероксамин е основният хелатор, плюс оралните хелатори, деферипрон и деферазирокс [3]. Единственото лечебно лечение за таласемия е трансплантация на костен мозък от донор, съвместим с HLA, който е дал отлични резултати в Италия, а след това и във Франция, в поредица от няколкостотин пациенти [4]. Бъдещето на генната терапия, въпреки скорошния успех в случай на прототип [5], не е известно и този подход изглежда не е подходящ за икономическите и демографските нужди за момента.
От тази гледна точка терапевтичният подход с хепцидин се разглежда в миши модел на таласемия. Мишката th3 /+ използван е хетерозиготен за делеция, която елиминира двата гена β major и β minor и представя набор от симптоми, сравними с този на thalassemia intermedia, с анемия, циркулиращи незрели еритроидни клетки, натрупване на далак и чернодробно желязо, повишаване на серума на желязо и насищане с трансферин. За съжаление мишките th3/th3 при които гените на β-глобин отсъстват умират в ембрионален стадий.
Хепцидин, терапевтично средство за таласемия
Хепцидин, железният хормон
Хепцидинът е малък хормонален пептид (25 аминокиселини), произведен предимно от черния дроб и пуснат в циркулацията. Този пептид е централният балансиращ желязо хормон в организма. Хепцидинът предотвратява износа на желязо от ентероцитите, мястото на чревната абсорбция на хранителното желязо и макрофагите, мястото на рециклиране на желязото от хемоглобина, чрез разграждане на феропортина, износител на желязо, присъстващо в мембраната на тези клетки [6]. Следователно хепцидинът действа като хипосидеремичен хормон.
Производството на хепцидин се увеличава от желязото, като по този начин ограничава натрупването на метала, отговорен за необратимо увреждане на тъканите, и насърчава производството на ROS. Обратно, при условия, при които тялото се нуждае от желязо (недостатъчен прием, повишена еритропоеза, хипоксия и др.) Синтезът на хепцидин се потиска, за да позволи ефективното мобилизиране на метала. Сигналите, контролиращи този отговор, вероятно са многобройни: намаляване на насищането с трансферин, нива на еритропоетин (инжектирането на които потиска експресията на хормона), разтворими еритропоетични фактори, които все още не са идентифицирани. Следователно хепцидинът се представя като "феростат", който позволява да се приспособят количествата желязо към нуждите на тялото [7].