Таласемия и университетски редки болести
Михаела Батанеанц, Маргит Чербан
Клинично определение
Таласемиите са хетерогенна група наследствени заболявания, характеризиращи се с променено производство на хемоглобин. Те попадат в групата на количествените хемоглобинопатии, като обща черта е количественият дефицит на синтез на една от глобиновите полипептидни вериги, без да се засяга тяхната структура.
При β-таласемия се засяга производството на β-глобинови вериги, което води до намаляване на HbA1 и увеличаване на HbF и HbA2.
Честота на заболяването
Заболяването е по-често в средиземноморския басейн, Северна Африка, Югоизточна Азия, Индия и Индонезия, територии, където те представляват проблеми на общественото здраве, като обхващат 5-20% от населението. Може да се появи спорадично във всички расови групи и във всички страни, като се описва у нас, където честотата на гена на таласемия е 5%.
Генетични аспекти
Гените, кодиращи полипептидните вериги на глобина, са организирани в две малки групи. По този начин, а-подобни гени (3 на брой) са разположени на хромозома 16 (16p13.3), докато β-подобни гени (6 на брой, кодиращи β, ε, γ и δ вериги) са разположени на хромозома 11 ( 11p15.5). В резултат на големия брой мутации, налични във всяка популация, повечето индивиди с β-таласемия са хетерозиготни за две различни мутации.
Начинът на предаване на тази група заболявания е автозомно-рецесивен. Това означава, че болестта се проявява при хомозиготни индивиди. За разлика от други заболявания с автозомно-рецесивно предаване, при които хетерозиготите нямат клинични прояви, при β-таласемия 30% от хетерозиготите показват по-лека форма на заболяването, докато 65% от тях са безсимптомни. Този тип предаване се нарича кодоминиращо, тъй като има характеристиките на доминиращия тип предаване (засяга последователни поколения), но също така и тези на автозомно-рецесивния (хомозиготите имат тежки форми на заболяване).
Автозомно доминиращо предаване на β-таласемия се среща в редки ситуации и се среща при етнически групи в региони, свободни от малария.
Клинични признаци
Клиничната симптоматика е доминирана от признаците на хронична хемолиза, без остри припадъци на деглобулинизация и се диференцира, в зависимост от тежестта на аномалията, както следва:
а. Основната форма на анемия Cooley (хомозиготна) се характеризира с поява след първите месеци от живота с бледност и жълтеница, която постепенно се влошава. Клиничният преглед постоянно разкрива спленомегалия и хепатомегалия. Тези прояви са свързани с:
• нервни разстройства: раздразнителност, безсъние, главоболие, шум в ушите, нарушения на вниманието и идеята, липотимия, конвулсии, сърдечни нарушения: тахикардия, ритъмни нарушения, кардиомегалия, мускулни прояви: миалгии, умора, мускулни атрофии,
• тегло на ръста и изоставане в пубертета, фебрилни състояния поради интеркурентни инфекции или неуточнена етиология,
• специфичен фенотипичен аспект, който се изгражда прогресивно: монголоиден фаций, обемен череп, туриформен, хипертелоризъм, изпъкнали скули, къс и сплескан нос, хипертрофирана горна челюст, прогнатизъм, изпъкнали венци, зъбни зъби с малки плантации.
б. Междинната форма представя подобна клинично-биологична картина, но с по-слаб характер на признаците и симптомите на заболяването.
в. Малката форма (хетерозиготна) се характеризира с анемия и лека спленомегалия.
г. Тихата форма е клинично асимптоматична и се разкрива само в условия на претоварване (усилие, задача).
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Диагнозата на β-таласемия се подозира при пациент с хронична хемолиза, конкретен фенотип, анемия с изразена хипохромия и потвърдена от Hb електрофореза, показваща повишаване на HbF и/или HbA2.
В основната форма хематологичната картина се състои от тежка анемия (Hb под 5g%) с висока хипохромия, микроцитоза и разстройство на еритроцитите. Ретикулоцитите са умерено повишени (рядко надвишаващи 50 ‰), придружени от изразена еритробластоза. Има левкоцитоза с ляво отклонение на левкоцитната формула и броят на тромбоцитите е нормален и може да намалее в условията на хиперспленизъм. Медулограмата показва повишена глобална клетъчност, с подчертана хиперплазия на еритробластичната серия и лявото отклонение на кривата на еритробластично съзряване, като страничните бластове са в повишено количество. Феритинът и осмотичната резистентност също се повишават.
Обикновено концентрацията на HbF се увеличава до 10-20%, като HbA2 е почти винаги леко повишена.
Останалите форми се характеризират с по-атенюиран дефицит на хемоглобин, поддържащ същите характеристики на хипохромия, микроцитоза и разстройство на еритроцитите.
Генетични съвети
Като се има предвид тежестта на прогнозата на основните форми на заболяването, цената на трансфузията и терапията с хелатиране на желязо, но също така и психическите неудобства на пациента и неговото семейство, пренаталната диагностика и генетичното консултиране стават подходящи в семействата, пренасящи заболяването. Също така, в страни, където β-таласемията е проблем на общественото здраве, какъвто е случаят в Гърция и Сардиния, има програми за откриване на хетерозиготи и по този начин идентифициране на двойки с висок риск от раждане на деца, намалявайки броя на новите -родени с β-таласемия с повече от 90%.
Пренатална диагностика
Пренаталната диагноза се извършва в области с висока честота на заболяването, чрез техники на молекулярна биология, които подчертават мутацията, обикновено точковидна, отговорна за заболяването, във феталните кръвни клетки, получени чрез аспирация от плацентарните съдове или чрез директна визуализация на феталните съдове на 18- 20 гестационна седмица.
Еволюция и прогноза
Еволюцията и прогнозата при β-таласемия зависят от тежестта на генетичната аномалия. При хомозиготната форма прогнозата остава тежка, като смъртта настъпва през второто и третото десетилетие от живота. Програмата за хипертрансфузия само подобрява качеството на живот и не променя продължителността на живота. Усложненията на таласемията се дължат отчасти на заболяването и отчасти на лечението. Усложненията, пряко свързани с болестта, са представени от: хемолитични и апластични кризи, травматични инфекции, предимно синусово място, ортодонтска патология, хиперспленизъм, камъни в жлъчката, патологични фрактури, язви на краката, повтарящи се доброкачествени перикардити.
Към тях се добавят усложненията, свързани с тъканната хемосидероза с двоен детерминизъм, заболяване и трансфузионна терапия: кардиомегалия, нарушения на сърдечния ритъм и сърдечна недостатъчност, диабет, чернодробна недостатъчност, ендокринопатии: хипопитуитаризъм, хипопаратиреоидизъм, хипотиреоидизъм. Скоростта на натрупване на желязо в организма може да бъде намалена чрез „супертрансфузия“ с млади неоцити или еритроцити.
Друга важна група усложнения са свързани с трансфузионно лечение, различно от тъканната хемосидероза: фебрилни реакции към левкоцитни антигенни детерминанти и алергични реакции към плазмени компоненти, алоимунизация към незначителни еритроцитни антигени, присъстващи при 20-30% от хронично прелитите пациенти. Ето защо е препоръчително да се избягва кръвопреливане от множество донори.
Предаването на вирусни инфекции чрез кръвопреливане е сериозен проблем за хронично прелитите пациенти. Пациентите, подложени на хелаторна терапия с десфериоксамин, също трябва да бъдат наблюдавани за неговите неблагоприятни ефекти, най-важните от които са свързани с невросензорна токсичност, като 30-40% от пациентите изпитват загуба на слуха, както и прогресивна зрителна острота.
При хетерозиготни форми на таласемия продължителността на живота е леко засегната и може да има същите усложнения, но с по-нисък дял.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Основната цел на лечението с таласемия е поддържането на Hb при 10-12 g%, стойностите, които осигуряват благосъстоянието, растежа и пубертета на пациента са нормални, спиномегалията и абсорбцията на желязо в червата намаляват.
Поради високия риск от хемосидероза, както поради заболяването, така и при многократните кръвопреливания, е необходимо да се комбинира желязна хелатотерапия. Аскорбинова киселина (витамин С) може да бъде свързана.
Тъй като далакът на пациента с таласемия е конгестивен и еритропоетичен далак, спленектомията не се препоръчва рутинно. За предпочитане е да се отложи спленектомия след 5-годишна възраст и профилактиката на пеницилинови и пневмококови ваксинални инфекции е задължителна. Може да са необходими добавки с витамин Е и фолиева киселина. Алогенната трансплантация на костен мозък е показана при добре обгрижвани пациенти и пациенти без увреждане на черния дроб, състояние, което се изпълнява от младите хора. Тества се генна терапия, която може да коригира таласемията чрез прехвърляне на нормален ген на β-глобин в плурипотентните хематопоетични стволови клетки.