Свързано с вируса на Epstein-Barr b-клетъчно лимфопролиферация след несъответстващ роднина
субекти
абстрактно
Трансплантация на костен мозък (2001) 28, 1117-1123.
Вирусът на Epstein-Barr е член на семейството на херпесните вируси и, подобно на други вируси, може да причини само леки симптоми след излагане. По-голямата част от хората са изложени на първичната инфекция в зряла възраст. Вирусът в заразените В клетки остава латентен, докато имунните функции остават компетентни. При първични или вторични (придобити) състояния на имунна недостатъчност обаче, латентните EBV-заразени В-клетки могат да получат неконтролирано пролиферация и трансформация в свързано с EBV лимфопролиферативно В-клетъчно разстройство, животозастрашаващо усложнение.
Трансплантацията на костен мозък предлага животоспасяваща терапия за голямо разнообразие от хематологични и нехематологични заболявания. 1 При реципиенти на трансплантиран костен мозък, манипулацията на трансплантация на костен мозък, инфекция, присадка срещу гостоприемник (GVHD) и/или употребата на имуносупресори допринасят за забавяне на имунната реконструкция. Съобщава се, че честотата на EBV-LPD варира от 5 до 39% при реципиенти на трансплантирани органи. 2, 3, 4 EBV-LPD след автоложна BMT е рядкост, 5, 6 и честотата на EBV-LPD при HLA-идентични трансплантации на костен мозък обикновено е под 1%. 7-ми
Наскоро няколко доклада 8, 9, 10, 11, 12 идентифицираха рискови фактори за алогенни трансплантации, които са свързани с повишена честота на EBV-LPD. Тези рискови фактори включват несъответствие на HLA, изчерпване на присадката на костен мозък със специфични за Т-клетките моноклонални антитела (MAb), използване на антитимоцитен глобулин in vivo и тежка GVHD.
Все повече и повече BMT се правят с алтернативни донори и инженерни присадки. Не се съобщава много за честотата на EBV-LPD в тази високорискова популация. Ние ретроспективно изследвахме EBV-LPD при редица 318 пациенти, които са имали частично несъответстващи трансплантации на костен мозък на донори, извършени в Катедрата по трансплантационна медицина в Университета на Южна Каролина. Това проучване е най-голямата поредица, описваща честотата на EBV-LPD след трансплантация на костен мозък на PMRD с трансплантации, изчерпани с Т-клетки от една институция. Този описателен доклад се фокусира върху клиничните характеристики на EBV-LPD, връзката му с рисковите фактори (т.е. методи за изчерпване на Т-клетките, HLA несъответствие, ATG дози и GVHD), както и начините на лечение и резултатите след PMRD-BMT.
Пациенти и методи
Търпелив
Между февруари 1993 г. и юни 1998 г. са извършени общо 315 трансплантации на костен мозък PMRD в болницата „Палмето Ричленд“ в Университета на Южна Каролина. Шестима пациенти са получили две отделни трансплантации за общо 321 трансплантации. Трима пациенти, починали преди трансплантацията, не могат да бъдат изследвани за EBV-LPD, тъй като не са получили трансплантация и не са били включени в този анализ. Всички потенциални получатели и донори получиха пълни оценки и предоставиха информирано съгласие, което беше одобрено от Институционалния съвет за преглед преди техните процедури за PMRD-BMT.
Дарител
Непосредствените членове на семейството са HLA типизирани чрез серологично изследване. Изборът на донори се основава на степента на несъответствие на HLA, възраст, вирусна серология, пол и общо здраве.
Процедура за трансплантация
Диагностициране на EBV-LPD
Преглед на клиничните записи идентифицира 18 пациенти с EBV-LPD, седем от които са докладвани преди това. 15, 16 В случай на клинично подозрение за LPD, бяха положени всички усилия за получаване на тъканна биопсия за патологично потвърждение на диагнозата EBV-LPD. Проби от периферна кръв и биопсични тъкани (където е възможно) бяха изпратени за поточен цитометричен анализ за абнормна клетъчна клоналност. Състоянието на химеризъм се определя от проби от периферна кръв или костен мозък, ако има такива. Бяха проведени и серийни кръвни тестове за количествено и качествено откриване на EBV с помощта на PCR. EBER/EBNA не са получени. Полагаха се всички усилия за провеждане на аутопсия, за да се определи причината за смъртта.
Лечение и последващи грижи
След като диагнозата EBV-LPD беше потвърдена, незабавно се започна агресивна терапия, която включва прекратяване на имуносупресори, антивирусни средства и други поддържащи мерки. Отговорът на EBV-LPD към лечението се наблюдава чрез серийни клинични и/или рентгенологични изследвания. Пълният отговор се определя като пълно разрешаване на симптомите/признаците при проследяване, а частичните отговори са над 50% по-малко от лезиите.
Инфузия на бели кръвни клетки донор (DLI)
Донорска кръв се събира чрез венепункция. Процентът на лимфоцитите се определя чрез поточна цитометрия. Крайният продукт се изчислява, като се използва дозата CD3 + на килограм тегло на получателя. 76 (23, 9%) пациенти са получили поне един DLI според BMT, от които 42 (55, 3%) са получили DLI за предотвратяване на рецидив, 21 (27, 6%) за лечение на рецидив и девет (11, 8%) за Лечение на EBV инфекции. LPD и четири (5, 3%) по други причини.
статистически методи
Очаквана вероятност от EBV-LPD при частично несъответстваща трансплантация на костен мозък, свързана с донори, 60 месеца след трансплантацията.
Лечение и резултати
Веднага след поставяне на диагнозата EBV-LPD незабавно се започват подходящи терапии. Начини на лечение (Таблица 3) включват намаляващи имуносупресори (n = 16), високи дози ацикловир (n = 12), интерферон-α (n = 10), инфузия на имуноглобулин (IG) (n = 12), лъчение (n = 2) Химиотерапия (n = 1), анти-В-клетъчни моноклонални антитела (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, Сан Диего, Калифорния, САЩ) (n = 2) и донорна левкоцитна инфузия (n = 9). Въпреки комбинацията от поддържащо лечение, EBV-LPD се развива бързо в повечето случаи. Петнадесет от 18-те пациенти с EBV-LPD са починали, а осем смъртни случая са пряко приписани на EBV-LPD. Инфекции (Aspergillus и CMV), рецидиви, GVHD и дихателна недостатъчност са причините за смъртта на останалите седем пациенти. От тях четирима са отговорили на лечението с EBV-LPD. Времето между развитието на EBV-LPD и смъртта от EBV беше по-малко от 1 месец.
Единадесет пациенти са получили поне един DLI (Таблица 4); Девет от тях получиха DLI като лечение за EBV-LPD. Трима пациенти са отговорили на лечение с DLI (двама с пълна ремисия и един с частична ремисия), но само един е дългосрочно оцелял. По-специално, двама пациенти, които са получили DLI профилактично, за да предотвратят рецидив на тяхното първично злокачествено заболяване, са развили EBV-LPD. EBV-LPD се развива и при двамата пациенти 15 месеца (ден +455 и ден +569) след трансплантацията. По време на анализа трима от пациентите с EBV-LPD бяха живи без данни за EBV-LPD.
Рискови фактори за EBV-LPD
Изследвани са четири известни рискови фактора за EBV-LPD. Няма значителна разлика в вероятността от развитие на EBV-LPD поради антигенни несъответствия в посоката на GVHD (P = 0,772), методи за изчерпване на Т-клетките (P = 0,416), общ брой дози ATG ( P = 0,385) и тежест на острата GVHD (P = 0,320). В допълнение, вероятността от развитие на EBV-LPD статистически не се различава по отношение на положителността на CMV антитела (донор или реципиент), отколкото при отрицателност на CMV антитела (както донор, така и реципиент) (P = 0,966 ).
дискусия
Свързаният с EBV LPD е добре документирано усложнение при първични и/или вторични имунокомпрометирани гостоприемници. Съобщава се, че идентични с HLA BMT на братя и сестри имат относително ниска честота на EBV-LPD. Gross et al. 8 оценява LPD риск от 15,7% при реципиенти с HLA несъответствия и изчерпване на Т-клетките 6 месеца след трансплантацията. В неговия анализ 76 пациенти от общо 1542 алогенни присадки са получили несъвпадащи и изчерпани Т-клетки. В комбиниран анализ на IBMTR и Сиатъл на повече от 18 000 трансплантации, Curtis et al. 12 съобщават за кумулативна честота на LPD от 22,3% при пациенти с повече от два известни рискови фактора.
Използването на несъответстващ член на семейството като донор позволява на пациентите от почти всяка етническа група да имат своевременно BMT. Всички пациенти в това проучване са HLA несъвместими с техните донори. Въпреки това, несъответствие с три антигена не показва значително по-висок риск от EBV-LPD, отколкото при пациенти, които са получили една или две донорни присадки на антиген несъответствие (P = 0,772). Причините за EBV-LPD при пациенти, които са получили HLA несъответствия, не са ясно разбрани. Shapiro et al. 7 предполага, че хроничната антигенна стимулация и ендогенното вирусно активиране са свързани с EBV-LPD в несъответстващата BMT настройка.
Соевата аглутинация с еритроцитни розетки, елуиране и моноклонални антитела с комплемент са използвани in vitro при трансплантации на пазара, за да се получи различна степен на изчерпване на Т-клетките. Всеки метод за изчерпване на Т-клетки (механичен, физически или химичен) изчерпва различни субпопулации на Т-клетки от трансплантацията на пазара. Всички тези методи са признати за рискови фактори за развитие на EBV-LPD. Предполага се обаче, че изчерпването на В-клетките, в допълнение към традиционните методи за изчерпване на Т-клетките, предотвратява индуциран от EBV LPD при несъответстващи алогенни BMT. 18, 19 Според нашия опит, използвайки две различни анти-Т клетъчни антитела (OKT3-IgM и T10B9-IgG), е постигнато подобно ниво на изчерпване на Т-клетките, като същевременно се поддържат В-клетките. Не наблюдавахме значителна разлика в честотата на EBV-LPD между двата метода. В бъдеще може да е важно да се проучат различни методи за изчерпване на Т-клетките, останалите подгрупи на Т-клетки (като цитотоксични Т-клетки) и нивата на В-клетките в изчерпания трансплантат и с клинично възстановяване на имунната система и развитието на EBV LPD -Публикуване за корелация -BMT.
Имуносупресията след трансплантация също допринася значително за дисфункцията на Т-клетките в периода след трансплантацията. В нашия център ATG (10 mg/kg/доза за 12 дози) се използва за профилактика на GVHD при всички пациенти след трансплантация. Много пациенти също са получавали ATG преди инфузията на костен мозък, за да подобрят трансплантацията. ATG се използва и като терапия от втора линия за лечение на GVHD. При пациенти с бъбречна трансплантация, Iwatsuki et al. Двадесет от всеки трима от седем пациенти, които са получили повече от 15 дози ATG, в сравнение с никой от осем пациенти, които са получили по-малко от 15 дози ATG. Критичният брой на приложените дози ATG и тяхната връзка с EBV-LPD при реципиенти след трансплантация не са внимателно проучени. Въпреки това, използвайки подобен параметър, не можахме да намерим значителна разлика в честотата на EBV-LPD. Възможно е ATG да е само една от многото ключови стъпки в патогенезата на дисфункцията на Т-клетките и развитието на EBV-LPD. Следователно не може да се наблюдава връзка между причината и следствието само след различни дози ATG.
GVHD може да бъде фатално усложнение на алогенния BMT. Лечението на остра GVHD с имуносупресори може допълнително да наруши възстановяването на имунната регулация на пациента. Проучвания 10, 12 показват, че тежкият остър GVHD и лечението с анти-CD3, когато е настъпило несъответствие на HLA, са важни рискови фактори за EBV-LPD. В настоящото проучване се съобщава за нисък риск от остра GVHD (вероятността за степен II - IV е 0,19), което е сравним с опита с HLA-идентични трансплантации на сестри. Шест пациенти, които са развили EBV-LPD, също са развили GVHD. Също така наблюдавахме тенденция към по-висока честота на EBV-LPD при пациенти със степен II до IV с GVHD, отколкото при пациенти със или без степен на I GVHD (10% срещу 4,7%). Ниският процент на тежка GVHD позволява непрекъснато намаляване на имуносупресивните лекарства след трансплантацията. Това може да е компенсирало баланса на други рискови фактори (изчерпване на Т-клетките, несъответствия на антигени и използване на ATG) и в сравнение с други доклади е допринесло за наблюдаваната честота на EBV-LPD в нашата високорискова популация пациенти. 8, 12
Новата разработка на анти-В-клетъчно моноклонално антитяло се оказа ефективна при лечението на някои лимфоми и също се оказа привлекателен подход за лечение на LPD. 25, 26 Използвахме Ритуксан като първоначално лечение при двама пациенти, единият от които беше в частична ремисия. При толкова малък брой пациенти е невъзможно да се направи смислено заключение. Въпреки това, потенциалната клинична ефикасност в ранните случаи, които могат да бъдат установени, трябва да бъде допълнително оценена.
Въпреки че нашето проучване представлява най-голямото преживяване в единичен център при EBV-LPD, използващо несъответстваща присадка с дефицит на Т-клетки, ние вярваме, че размерът на пробата все още ни пречи да анализираме тенденцията на тези рискови фактори. Другият ограничаващ фактор в това проучване е ниският процент на аутопсия (приблизително 10%). По наше наблюдение това вероятно е довело до подценяване на действителната поява на EBV-LPD. Също така беше интересно да се отбележи, че UPN 307 получи EBV отрицателна присадка и разви LPD 4 месеца след трансплантацията. Не ни беше ясно дали донорът премина към EBV позитивност малко след даряването на костния мозък.
В обобщение, алтернативните донори, комбинирани с манипулация на присадки, могат да осигурят незабавна възможност за лечение, която надхвърля етническите и времевите ограничения и се отнася за пациенти, които се нуждаят от трансплантация на костен мозък. В това проучване наблюдаваме по-ниска честота на свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения, отколкото е заявено, тъй като всички пациенти са получили интензивен имуносупресивен режим на лечение за профилактика на GVHD и са налице всички известни рискови фактори. Патогенезата на EBV-LPD се счита за многофакторна и не е добре разбрана. Ние вярваме, че профилактиката и ранният контрол на GVHD играят важна роля за намаляване на EBV-LPD, тъй като свежда до минимум продължителното приложение на имуносупресивни лекарства. Подкрепяща (антивирусна, IG) и/или приемна имунотерапия (отнемане от имуносупресори, анти-В-клетъчен MAK, неспецифична и/или EBV-специфична инфузия на лимфоцити) трябва да бъде интегрирана в схемата на лечение за това агресивно и често фатално заболяване .