Свързани с диабета кожни заболявания Неразпознати дерматози
Константинов, Александър
Патологични кожни промени се наблюдават при повече от 30 процента от всички хора с диабет в хода на заболяването. Патомеханизмите все още не са изяснени за всички заболявания.
Захарният диабет е най-често срещаното ендокринно заболяване с постоянно нарастващо разпространение. Болестта постепенно води до промени във всички органи, като повече от една трета от диабетиците развиват кожни промени от най-различни видове в хода на заболяването. Кожните промени също могат да бъдат първите клинични признаци на проявяващо се диабетно метаболитно състояние. Захарният диабет може да повлияе на кожата чрез предимно индуцирани от диабета промени в метаболизма на кожата, но също и чрез свързани усложнения като васкулопатии и невропатии.
Според днешното разбиране, индуцираната от хипергликемия не-ензимна гликация на клетъчните структури играе решаваща роля в патогенезата на диабетните усложнения. Натрупването на гликирани протеини и аминокиселини води до нарушаване на вътреклетъчните сигнални каскади, от които се развива функционално разстройство на кератиноцитите и фибробластите по отношение на пролиферацията, диференциацията и миграцията (1), което освен всичко друго води до нарушена бариерна функция и забавено зарастване на рани. Наред с други неща, бяха открити намален синтез на колаген 1, функционално увреждане на пролиферацията и адхезията на диабетните ендотелни клетки, както и относително намаляване на секрецията на VEGF от мезенхимни стволови клетки и фибробласти на раната (2–4). Мастните стволови клетки от мишки с диабет показват значително намаляване на потенциала на адипогенна и остеогенна диференциация (5).
За грубо обобщение на кожните промени, които се случват при диабетици, вижте карето.
1. Кожни реакции в контекста на терапията с диабет
Алергични лекарствени реакции (6): Всички лекарства, използвани за лечение на диабет - както перорални антидиабетни лекарства (напр. Сулфонилурейни производни, метформин), така и инсулинови препарати - могат да причинят алергични реакции както от непосредствен тип (уртикария, Quincke-Cdem), така и от забавен тип ( Vasculitis allergica, еритема мултиформе, макулопапулозен екзантем) до тежки прояви на мехури. Естествено, те могат да възникнат и от употребата на подсладители, както и от лекарства, използвани поради съпътстващи заболявания. Освен това, по-специално сулфонилурейните продукти могат да причинят фотоалергични реакции.
Кожни реакции към инсулин (6-7): Местните реакции след подкожно приложение на инсулин под формата на сърбеж, еритема и втвърдявания са редки. С въвеждането на високо пречистени препарати от човешки инсулин и нови системи за приложение, честотата е намаляла значително. Класически, макар и рядък страничен ефект от инсулиновата терапия е ограничена дистрофия на мастната тъкан (обикновено атрофия, много рядко хипертрофия) в областта на местата за инжектиране на инсулин. Предполага се имунологична реакция в мастната тъкан, въпреки че клиничните признаци на възпаление обикновено липсват. Промените се проявяват през първите две години след започване на терапията. За профилактични цели се препоръчва постоянна промяна на мястото на инжектиране и, ако е необходимо, промяна на инсулиновия препарат.
3. Свързани с диабет кожни заболявания
Пруритус диабетикорум (6, 8–9): Сухата кожа и сърбеж се срещат при над 30% от диабетиците. Сухата кожа е следствие от недостатъчност на потната жлеза поради дисфункция на симпатиковите нерви, но също и следствие от изразена полиурия. Освен това има намалено производство на себум, което води до допълнително нарушаване на кожната бариера. Драскането обикновено влошава симптомите. Терапията е и профилактика: постоянното използване на продукти за грижа за кожата и избягване на твърде често измиване.
Диабетна дермопатия (10): Заболяването се диагностицира при до 10% от диабетиците. Клинично има множество червеникави до кафеникави кръгли атрофични области, особено по екстензорните страни на подбедрицата. Причината е неясна. Подозира се микроангиопатия и влияние на микротравми. Хистологично в дермалните съдове има хиалинови отлагания. По отношение на диференциалната диагноза може да се обмисли и първоначална липоидна некробиоза (вж. По-долу). Терапия: спиране на основното заболяване.
Диабетна склероза тип Бушке (6, 11): Заболяването е особено често при диабетици тип 2 (особено възрастни мъже). В продължение на месеци и години процесите на ремоделиране и отлагане чрез гликиране водят до безболезнено, восъчно ремоделиране, особено на дермата. Като правило, симетрични, безболезнени, восъчни, удебелени участъци от кожата се появяват първо на шията, след това с разпространение към лицето, гръдния кош, ръцете, дланите и накрая пръстите (предимно малките пръсти) („портокалова кора“, фигура 1). В зависимост от степента на удебеляване на кожата, подвижността на ставите и контрактурите могат да бъдат ограничени (ограничена подвижност на ръката в областта на раменете). Други причини за склеродермия (парапротеинемия, неоплазия), но също и склеродермия трябва да бъдат изключени от диференциалната диагноза. Обикновено курсът е хронично прогресивен. Лечението на основното заболяване е решаващо. Като симптоматична мярка взаимодействието на UVA лъчение с дълги вълни с фотосенсибилизиращо вещество (PUVA терапия), но също така и използването само на UVA1, доведе до намаляване на симптомите.
Диабетична хейропатия (11): Клинично тази рядка болест, като склерозата от типа на Бушке, води до восъчно удебеляване на кожата в областта на ръцете. Особено засегнати са пръстите и дланите. В хода на заболяването обаче предмишниците и бедрата също могат да развият промени, така че е трудно да се разграничат от типа на Бушке склероза. Причината се счита за микроангиопатия, нарушаване на синтеза на колаген поради не-ензимно гликиране на колаген и отлагане на муцин. Хистологично има ясно удебелени колагенови буци до муциновите отлагания. Склеродермията трябва да се разграничава от диференциалната диагноза. Болестта има важна показателна функция, тъй като може да предшества и захарен диабет. Освен това, диабетната хиропатия е свързана с повишен риск от ретинопатия и невропатия.
Necrobiosis lipoidica (6, 12–13): Това е рядка грануломатозна хронична дерматоза с неясна патофизиология. Предполага се, че причината е възпалителната микроангиопатия и ефектите от повишените нива на TNF-alfa. Фибробластите показват анормален метаболизъм на колагена и нарушен транспорт на глюкоза. Според последните статистически данни средната възраст е малко над 50 години. Около 0,5–1% от диабетиците имат некробиоза липоидика, но 10–65% от пациентите некробиоза липоидика имат захарен диабет! Формата на заболяването е независима от тежестта на диабетното дерайлиране. Necrobiosis lipoidica се свързва и с други заболявания: есенциална хипертония, тиреоидит на Хашимото, хиперхолестеролемия, затлъстяване, злоупотреба с никотин, бронхиална астма, ХОББ.
Клинично има рязко разграничени, неправилно конфигурирани кафяво-жълтеникави, атрофични огнища с форма на плоча по екстензорните страни на подбедрицата (приблизително 85%) (Фигура 2). Като усложнение улцерацията се среща при 15–35% от пациентите. Плоскоклетъчният карцином много рядко може да се развие на базата на много дългогодишна некробиоза липоидика. При диференциалната диагноза могат да се вземат под внимание ксантогрануломи, гранулом пръстеновидни, саркоидни и туберосерпигинозни сифилиди. Курсът е хроничен. Спонтанно излекуване се наблюдава при около 10–20% след 6–12 години. Циклоспорин А, адалимумаб, фумарова киселина и кортикостероиди се използват терапевтично. Лечението на диабетичното метаболитно състояние не води редовно до регресия на промените.
Булоза диабетикорум (6, 10): Заболяването е много рядко и се среща при по-малко от 1% от диабетиците. По необяснима причина болезнени, рядко хеморагични, напрегнати мехури без признаци на възпаление в околната кожа се появяват предимно по екстензорните страни на долната част на краката и по гърбовете (Фигура 3). Пикочните мехури са относително еластични поради дебелия мехурен капак. Хистологично има кръстовиден мехур. Спонтанното излекуване може да отнеме няколко седмици. Когато мехурите се спукат, могат да възникнат локални инфекции или дори слабо зарастващи рани. Външното приложение на антисептици и хидроколоидни мазилки е терапевтично полезно. Външната употреба на глюкокортикостероиди е противоречива. След излекуването могат да се появят рецидиви отново и отново. Важно е да се изключат имунологично причинените мехурчета.
Еруптивни ксантоми (6, 14): Те се появяват, наред с други неща, в контекста на вторична триглицеридемия при пациенти с декомпенсиран захарен диабет, но също така и в случай на прекомерна злоупотреба с алкохол. Клинично, предимно на ханша, на гърба и на екстензорните страни на крайниците, се откриват червеникаво-жълтеникави, групирани папули на леко еритематозен фон. Терапия: лечение на основното заболяване, ексцизия, киретаж или лазерна терапия.
Лихен планус (6, 15–16): В контекста на лишей планус, клетъчна автоимунна реакция срещу базалните кератиноцити (аналогия с болестта присадка срещу гостоприемник!) Води до образуването на зачервени и силно сърбящи, леко блестящи папули, които са склонни към агрегиране. В до 50% от случаите се засяга и устната лигавица (мрежеста, бели отлагания по лигавицата на бузите). Ноктите също са често засегнати (дистрофия). Около 25% от пациентите с лишей планус страдат от захарен диабет, но заболяването е свързано и с автоимунни заболявания и хепатопатии (особено хепатит В и С). Не е необичайно спонтанната регресия да се случи в рамките на 6–12 месеца. Рядко се наблюдава злокачествена трансформация при орален лишей. Терапевтично се използват глюкокортикостероиди, ацитретин, циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн и PUVA.
Acanthosis nigricans (6, 10, 17): Има неясни, плоски, мръсни сиво-кафеникави плоски кератози в симетрично разпределение, особено в областта на подмишниците и шията и шията (Фигура 4). Причината е, че е повишено ниво на инсулин поради дефект или липса на инсулиновия рецептор. По аналогия с инсулиновия растежен фактор се наблюдава пролиферация на кератиноцити. Acanthosis nigricans е наследствен при резистентния на инсулин захарен диабет (и често хипертония). Придобитата форма често се проявява при метаболитен синдром (затлъстяване magna), но в редки случаи се свързва и с новообразувания (особено аденокарциноми в стомашно-чревния тракт), така че неоплазмите винаги трябва да се изключват, ако заболяването е налице. Така наречените „камъчета на пръстите“ се считат за акрален вариант на acanthosis nigricans: засяване на малки плоски папули по екстензорните страни на пръстите на ръцете и краката. Експресията може да се увеличи или намали в зависимост от нивото на кръвната захар.
Витилиго (болест на бялото петно) (6, 18): Витилиго е сравнително често срещано кожно заболяване със световно разпространение над 0,5%. Патогенезата е многофакторна. Основните причини са цитотоксичните реакции срещу меланоцитите в контекста на автоимунни процеси и повишаване на вътреклетъчното ниво на H2O2. Подозира се за връзка с много автоимунни заболявания. Сигурна е само приблизително 30% връзка с тиреоидита на Хашимото и болестта на Грейвс. Витилиго рядко се появява само при наличие на захарен диабет, при което причинно-следствената връзка се поставя под въпрос. Клинично има ясно разграничени белезникави макули. Терапията е трудна. Съответните основни заболявания трябва да бъдат адекватно коригирани.
Синдром на жълтите нокти (6): Синдромът е много рядък и връзката със захарния диабет е под въпрос. Има жълтеникаво до сиво-зеленикаво оцветяване и удебеляване на отделните или всички нокти, като лимфедемът на краката (около 80%) и хроничните респираторни заболявания са част от синдрома. Жълтеникавото оцветяване на нокътните плочи вероятно е причинено от неензимна глюкоза. Обезцветяването се появява по-често като самотен симптом при диабетици. Онихомикозата е възможна диференциална диагноза. Често се наблюдава спонтанно подобрение до пълна ремисия. Витамин Е и флуконазол се използват терапевтично.
В крайна сметка почти всички диабетици показват кожни промени, свързани с болестта. Появата на тези кожни симптоми следователно трябва да доведе до изследване на метаболизма на глюкозата или до засилване на терапията на диабета. Желателно е тясно сътрудничество между дерматолози и ендокринолози, тъй като оптимизира грижата за пациента.
Д-р мед. Dipl. Chem. Александър Константинов
Клиника и поликлиника по дерматология и алергология в Biederstein
Технически университет в Мюнхен
Конфликт на интереси: Авторът декларира, че Германското дружество по диабетология е възстановило пътни разходи за лекции.