Странични ефекти от биологичното лечение - Swiss Medical Review
обобщение
Въведение
Биологичните агенти са лекарства (протеини), получени от клетъчно производство, за разлика от синтетичните (или „класически“) лекарства, получени от химията. Биологичните лечения или биотерапии се използват в ревматологията, както и в други медицински специалности от началото на 2000-те години за лечение на няколко възпалителни заболявания (IM), като ревматоиден артрит (RA), анкилозиращ спондилоартрит, псориатичен артрит, възпалителни ентероколопатии и псориазис . Ефикасността и показанията на биотерапиите са демонстрирани от няколко клинични проучвания и наблюдателни проучвания. Тези лечения революционизираха грижите и бъдещето на пациентите по отношение на заболеваемостта/смъртността, функцията и качеството на живот, но за съжаление те са придружени от странични ефекти, които е важно да знаете за по-добро проследяване на пациентите и за оптимизиране на терапевтичните придържане. Биотерапиите (наричани още на английски: биологично заболяване, модифициращо антиревматично заболяване, bDMARDs), използвани в ревматологията, са лекарства, които модулират имунните реакции, водещи до противовъзпалителни ефекти.
Има различни терапевтични цели за биологичните лекарства. Повечето биотерапии блокират ефекта на цитокини като TNF, IL-1, IL-6 и IL-17. Някои блокират междуклетъчните взаимодействия (CTLA4-Ig), а други имат изчерпващ ефект върху клетъчната популация (В лимфоцити). В момента на пазара има пет инхибитора на TNF: инфликсимаб (IFX) (Remicade, химерно моноклонално антитяло); етанерцепт (ETN) (Enbrel, рекомбинантен слят протеин, съставен от извънклетъчната част на TNF рецептора тип 2); адалимумаб (ADA) (Humira, човешко моноклонално антитяло); certolizumab pegol (CTZ) (Cimzia, Fab фрагмент от пегилирано хуманизирано моноклонално антитяло); голимумаб (GOL) (Simponi, човешко моноклонално антитяло). Биоподобните на Infliximab са регистрирани в Швейцария и биоподобни от други анти-TNF скоро ще излязат на пазара.
Все още има цял куп други биологични лекарства:
хуманизирано анти-IL6R моноклонално антитяло: тоцилизумаб (TCZ) (Actemra®);
химерно анти-CD20 моноклонално антитяло: ритуксимаб (RTX) (MabThera), което има изчерпващ ефект върху В лимфоцитите;
слет протеин, съставен от извънклетъчната част на CTLA-4 (извънклетъчен антиген на Т4 лимфоцита), който свързва костимулиращите молекули CD80 и CD86 върху антиген представящите клетки и блокира активирането на Т лимфоцити: абатацепт (ABA) (Orencia);
човешко моноклонално анти-p40 субединично антитяло (субединица, обща за цитокините IL-12 и IL-23): устекинумаб (Stelara);
анти-IL-17A човешко моноклонално антитяло: секукинумаб (Cosentyx);
анти-Blyss антитяло (или BAFF, цитокин от суперсемейство TNF, което стимулира пролиферацията и оцеляването на В-лимфоцитите): белимумаб (Benlysta);
човешки моноклонален анти-RANK лиганд (цитокин от TNF суперсемейство, участващ в диференциацията и активирането на остеокластите) денозумаб (Prolia).
Странични ефекти
Неотдавнашен метаанализ, публикуван през 2016 г. (върху 160 рандомизирани, контролирани проучвания, включително 48 676 пациенти), който анализира само реактивирането на латентна туберкулоза, появата на лимфом и сърдечна недостатъчност, показа, че като цяло биологичните агенти са свързани с по-висок процент на нежелани реакции (маса 1). Честотата на поява на лимфом и сърдечна недостатъчност не е статистически значима между лабораторията и контролите. 1
Биологични агенти, свързани с висока степен на странични ефекти
В допълнение, разработването на национални регистри направи възможно получаването на важни данни относно безопасността на използването на биотерапии в клиничната практика. По този начин понастоящем са налични данни, касаещи по-специално рисковете от инфекция и риска от неоплазия.
Инфекции
Атипични и опортюнистични инфекции
Реактивиране на туберкулозата
Лекарствата против TNF увеличават риска от туберкулоза (реактивиране на латентна туберкулоза, особено извън белодробна) и грануломатозни инфекции (хистоплазмоза, листериоза). 13 Рискът се увеличава особено при инфликсимаб и адалимумаб, но това изглежда е по-малко в случая с етанерцепт. 14 Чрез скрининг за латентна туберкулоза (анамнеза за излагане на туберкулоза), рентгенография на гръдния кош и IGRA (Анализи за освобождаване на интерферон гама) (T-SPOT. TB, QuantiFERON-TB Gold) и ако е необходимо, прилагане на профилактично лечение (изониазид за 9 месеци или рифампицин в продължение на 4 месеца), честотата на туберкулозата е намалена със 78%. 15 Няма обаче специфичен тест за атипични микобактерии и се наблюдава увеличаване на разпространението им. 16 За тоцилизумаб са докладвани редки случаи на туберкулоза в страни с висока честота на туберкулоза, без това да доведе до препоръка за рутинен скрининг. Abatacept не е свързан с увеличаване на туберкулозата. 17
Опортюнистичните бактериални, вирусни, гъбични или паразитни инфекции са по-чести при пациенти, лекувани с биологични препарати. 18 Мета-анализ съобщава за OR от 1,79 (95% CI: 1,17-2,74) за всички биологични продукти (абатацепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, етанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб). 19.
Вирусна инфекция
Херпес зостер (повторно активиране на VZV)
20-годишна възраст и кортикостероидите са независими рискови фактори, свързани с развитието на херпес зостер, както и наличието на RA или системен лупус еритематозус. 21 По отношение на биологичните агенти резултатите не са толкова ясни; се наблюдават несъответстващи резултати за анти-TNF, като за едно проучване RR е 1,61 (95% CI: 1,16-2,23) 22 и според регистъра на CORRONA HR е 1, 23. Въпреки това не изглежда да има повишен риск от херпес зостер с тоцилизумаб в сравнение с абатацепт, с HR 1,05 (95% CI: 0,60-1,84). 24
Реактивиране на хепатит В
Това усложнение е описано главно при пациенти на анти-TNF или ритуксимаб. По отношение на анти-TNF, реактивациите са описани главно при пациенти с активен хепатит при наличие на положителен HBsAg, 25 с по-нисък риск в случай на окултна инфекция. Рискът би бил потенциално по-малък при етанерцепт, отколкото при инфликсимаб. 26 Този риск се увеличава при съпътстваща имуносупресивна терапия (напр. Метотрексат). Рискови фактори за реактивация са мъжки пол, отсъствие на antiHBs Ab, наличие на HBsAg, положителна виремия и съпътстващи стероиди. 27 По време на лечение с биологични препарати, в случай на очевидно излекувана инфекция (HBsAg отрицателни и antiHBc и antiHBs положителни антитела), трябва да се изследва циркулиращата вирусна ДНК и да се проследят чернодробните тестове. Ако HBsAg е положителен, трябва да се обмисли лечебно или профилактично лечение с нуклеозиден аналог (ентекавир (Baraclude) или ламивудин (Zeffix)). 28
Хепатит С
Няма признат риск от повторно активиране при анти-TNF 29 с потенциално благоприятен ефект на етанерцепт. Липса на реактивиране също се наблюдава при абатацепт. 31 Случаи на реактивиране на хепатит С са описани с ритуксимаб по време на терапия с лимфом. 32