Статини как ги избираме, как ги администрираме; Списание Гален
Холестеролът е един от обявените „врагове“ на съвременния човек, въпреки факта, че веществото като такова има много роли в човешкото тяло (структурно, е част от всички клетъчни мембрани, е основно съединение в нервната система; функционално, е съединението от което ние синтезираме витамин D, той служи като суровина при синтеза на стероидни хормони и др.). Необходимият холестерол се осигурява от диетата, както и чрез ендогенен синтез, той се произвежда в черния дроб и ентероцитите от ензима (хидроксиметилглутарил-коензим А) редуктаза. Това в никакъв случай не е единственият ензим, участващ в процеса (съдържа около 20 ензима), но е този, върху който действат статините. Холестеролът се транспортира, заедно с други липиди, през липопротеинови частици от различен тип. Излишъкът от LDL (липопротеинови частици с ниска плътност с висок холестерол) е истинският проблем, с който се сблъскват много от нашите пациенти, и е истинският враг, който предизвиква развитието на атерогенни плаки с течение на времето. Практиката показва, че диетата и промяната в начина на живот често не са достатъчни за понижаване на циркулиращия холестерол.
1. Статини, основно оръжие при лечението на хиперхолестеролемия:
Изключително положителните ефекти от прилагането на статини са потвърдени от множество проучвания. Дългосрочните резултати от изследването на англо-скандинавските сърдечни резултати - понижаване на липидите (ASCOT-ALL), 8 години след приключването му, показват, че 10 mg атровастатин значително намаляват смъртността от всички причини с 14%. ) в сравнение с плацебо (3.4). Циркулиращият липиден баланс намалява с 3,3% с фатална коронарна болест на сърцето и нелетален миокарден инфаркт с 36%.
През последните години най-предписваният статин е симвастатин, за който има множество генерични лекарства. Последните изследвания обаче показват, че прилагането на симвастатин във високи дози (80 mg/ден), иначе напълно оправдано от ефекта върху холестерола, изглежда причинява странични ефекти много често и може да повлияе на приложението на други лекарства.
2. Специфични свойства на статините, предлагани на пазара:
Таблица 1 показва еквивалентността (по отношение на съотношението доза-ефект) на статините, заедно с името на оригиналния продукт и някои характеристики.
Таблица 1. Таблица за еквивалентност на статини (5)
a Също така се среща в комбинация с: езетимиб (Vytorin®) или ниацин (Simcor®)
Таблица 2 показва еквивалентността на ефектите на статините, описани по-горе върху LDL фракцията
Таблица 2. Ефективност на действието на статините на ниво LDL (6)
Atorva = аторвастатин; Fluva = флувастаин; Питава = питавастатин; Lova = ловастатин; Prava = правастатин; Rosuva = розувастатин; Simva = симвастатин
3. Неблагоприятни ефекти:
Най-честите странични ефекти на статините са тези, които са насочени към мускулните влакна, причинявайки миопатия.
Правастатин и розувастатин, имащи хидрофилен характер, са по-рядко придружени от мускулни странични ефекти, тъй като преминават по-трудно през клетъчните мембрани (5).
Като общо правило статините без активни метаболити (вж. Таблица 1) рядко имат странични ефекти, което също трябва да се има предвид в случая на розувастатин, който има само един незначителен активен метаболит (5, 7).
Нека не забравяме, че много пациенти, които приемат статини, имат и други лекарства, отпускани по лекарско предписание. Ключовите точки на метаболизма на статините могат да създадат проблеми при тези състояния, те могат да бъдат важни елементи в активността или метаболизма на съпътстващите лекарства:
- флувастатин, розувастатин (метаболизиран от CYP2C9) и правастатин (метаболизиран чрез бъбреците) са по-безопасни при пациенти, приемащи повече от едно лекарство наведнъж (5)
- симвастатин, ловастатин и аторвастатин се метаболизират от цитохром P450 (P450 3A4 (CYP3A4), поради което едновременното приложение на вещества, които инхибират пътя на CYP3A4, като протеазни инхибитори, циклоспорини, амиодарон или фибрати може да е проблематично, тъй като повишава нивата и усилва риска от миопатия.
Около 10% от пациентите, приемащи статини, страдат от мускулни странични ефекти. Предложените механизми за обяснение на това явление са следните:
- изчерпване на коензим Q10 с отрицателни последици върху митохондриалната функция;
- намалена бионаличност на изопреноисите (фарнезил фосфат и феранил пирофосфат), което доведе in vitro до апоптоза (8);
- намаляване на съдържанието на холестерол в набраздените мембрани на мускулните влакна, което води до отслабването им и повишена чувствителност към различни агресивни фактори.
Очевидно елементите на генетиката също имат роля, Администрацията по храните и лекарствата (FDA) показва в съобщение от 2010 г., че потомците на китайски имигранти са по-склонни да страдат от мускулни странични ефекти след прием на симвастатин (9). Неотдавнашно проучване показа, че носителите на генния полиморфизъм на SLCO1B1 също са по-склонни да изпитат този тип странични ефекти, особено след прилагане на симвастатин, като рискът от прилагане на правастатин е незначителен (10). Нека не забравяме, че нараняванията на мускулите са пряко свързани с дозата на прилагания статин и вида на статините.
В проучването PRIMO (предимства на парикалцитол капсули при индуцирана от бъбречна недостатъчност сърдечна заболеваемост при пациенти с хронична бъбречна болест), най-малък е броят на засегнатите пациенти, получили флувастатин (8).
Групите с най-високо ниво на риск са: пациенти, приемащи високи дози статини, пациенти с анамнеза за съпътстваща анамнеза за непоносимост към статини, жени, възрастни хора, пациенти, подложени на полимедицина (8).
Но как да различаваме мускулната болка, причинена от миопатия, предизвикана от статини, и болката от друг произход?! Миалгиите след натоварване например се появяват веднага след интензивна физическа активност, продължават 3-4 дни и след това постепенно изчезват. Трудно е да се направи разлика между тези болки и тези, дадени от статини, но последните често са разположени по бедрата и краката. Тук усещате чувство на тежест, парестезии, спазми (5). Не бива да се пренебрегва, че много интензивната физическа активност сама по себе си може да предизвика страничните ефекти на статините (8), вероятно защото редовното упражнение предизвиква отделно състояние на мускулно възпаление, което може да се усили от действието на лекарството. Полезен показател е изходната начална стойност на креатин киназата на пациентите, измерена в началото на лечението. Ако по време на лечението стойността му се увеличи около 10 пъти границата, можем да повишим алармен сигнал.
Понастоящем няма унитарна номенклатура, която да описва мускулните усложнения при прилагането на статини.
В литературата те се наричат миалгии, миопатии, миозити, рабдомиолиза.
През юни 2011 г. FDA в съобщение за симвастатин (6) определи миопатията като „чувство на нежност, болка или мускулна слабост, придружено от повишени нива на креатин киназа“. Рабдомиолизата се определя като „най-сериозната форма на миопатия, която може да увреди бъбреците, което води до бъбречна недостатъчност“.
При рабдомиолизата, иначе рядка злополука (6), нарастването на креатин киназата е много голямо, надхвърляйки поне 10 пъти горната граница на диапазона, в който са нормалните стойности (5).
4. Как да използвам креатин киназа за проследяване на странични ефекти?
Не всички медицински асоциации ни съветват да го измерваме в началото на лечението със статини. Американската сърдечна асоциация или Националният институт за сърцето, белите дробове и кръвта (NHLBI) в САЩ препоръчват оценката да се извърши, за да се улесни последващото вземане на решения. Някои учени смятат, че тестът трябва да се извършва особено при пациенти с висок риск от странични ефекти: пациенти в напреднала възраст, тези, които приемат няколко лекарства едновременно и такива с бъбречни и/или чернодробни проблеми (5). Наистина е вярно, че измерването на ензима понякога може да бъде неубедително, тъй като има много причини, при които стойностите се повишават без никаква връзка с приложението на статини. Споменаваме: алкохолизъм, интензивни упражнения, хипотиреоидизъм, употреба на кокаин или амфетамин, травми, конвулсии и др. (8).
5. Съвети за намаляване на честотата на миолиза по време на приложение на статини:
- статините могат да се прилагат един ден да и един ден не, възможна възможност за пациенти, приемащи статини с дълъг полуживот (аторвастатин: 15 часа; розувастатин: 20 часа);
- проверете възможността за дефицит на витамин D; някои проучвания показват, че мускулните проблеми може да се дължат на недостиг на този витамин (9);
- проверете функционирането на щитовидната жлеза; хипотиреоидизмът може да причини мускулни проблеми, подобни на тези, причинени от статини (8);
- помислете дали да не приемате коензим Q добавки; някои малки проучвания показват, че 100-200 mg/ден могат да бъдат полезни. Коензим Q се нуждае от блокиран със статин ензим за синтез, така че може да намалее по време на лечението с хипохолестеролемия. Това е антиоксидант, който стабилизира мембраните и поддържа функцията на митохондриите (13).
6. Заключения:
Лечението със статини се превърна в рутинно лечение при хиперхолестеролемия, откъдето произтича и опасението за намаляване на страничните ефекти от тяхното приложение. Нека не забравяме, че статините ще се прилагат, където е необходимо, през целия живот на пациента, така че проблемите със съпътстващите заболявания трябва да бъдат държани под контрол на всяка цена. Пациентът трябва да бъде правилно информиран за ползите и рисковете от приема на статини; погрешното възприятие за токсичността на тези продукти трябва да бъде коригирано и тяхното използване трябва да бъде стриктно наблюдавано.