STAT5 транскрипционните фактори имат положителен ефект срещу затлъстяването в кафявите мазнини
Звучи парадоксално и напомня на Междузвездни войни: Кафявата мазнина действа срещу бялата мазнина. По-конкретно, така наречената кафява мастна тъкан е възможна отправна точка в борбата срещу затлъстяването. По пътя към терапия, която би могла да използва положителните свойства на кафявата мастна тъкан, изследователите от Vetmeduni Vienna сега са проследили ключови молекулярни причини. Учените описаха механистичните и генетични връзки на факторите на транскрипция STAT5 върху метаболитните процеси в кафявата мазнина и техния ефект върху метаболизма на бозайниците като цяло.
Затлъстяването и свързаният с него диабет тип 2 като решаваща отрицателна последица за здравето, както и свързаният с това повишен риск от рак за хората с наднормено тегло представляват все по-голям медицински и икономически проблем.Особено по време на пандемията на COVID-19, затлъстяването и диабетът тип 2 стават все по-важни отрицателно по отношение на повишена смъртност сред засегнатите. Според СЗО (Световната здравна организация), 54% от възрастните в Австрия са с наднормено тегло; станете от него
20% класифицирани като затлъстели (СЗО, от 2016 г.). Докато генетичните и ендокринните дефекти са малко на брой, основната причина за вторични заболявания се дължи на намалено упражнение или преяждане, което води до излишни калории. Увеличаването на консумацията на енергия чрез активиране на термогенезата (генериране на топлина) на кафява мастна тъкан е вълнуващ подход за противодействие на затлъстяването. За да се разработят терапии на тази основа обаче, е важно да се разберат молекулярните механизми, които контролират функциите на кафявата мастна тъкан.
Кафявата мастна тъкан увеличава разхода на енергия
За разлика от бялата мазнина, кафявата мастна тъкан може да извърши термогенеза. За това са отговорни висока плътност на митохондриите и експресията на протеина UCP1 (разединяващ протеин 1), който се намира в митохондриалната мембрана. Тъй като UCP1 има способността да отдели митохондриалната дихателна верига от производството на АТФ и по този начин да освободи енергия под формата на топлина, което води до увеличаване на потреблението на енергия. Кафявата мазнина може да се активира предимно по време на стимулация със студ или чрез лечение с β3-адренергични агонисти. Хроничната стимулация също така дава възможност за превръщането от бяла в „кафява“ мазнина и точно това е изучавано във Vetmeduni в сътрудничество с различни работни групи.
Първо доказателство за термогенния ефект на STAT5
Някои членове на централния JAK (Janus киназа) - STAT (сигнален преобразувател и активатор на транскрипция) сигнален път вече са свързани с регулирането на мастната тъкан, но кой точно активира или деактивира какво и как все още не е изяснено. По-специално протеинът STAT5 е активен по време на развитието на мастни клетки и също така е важен регулатор в метаболизма на мазнините на бялата мазнина, което беше показано в по-ранната работа на изследователски групи във Vetmeduni Vienna. Все още обаче не беше известно дали STAT5 е важен и за функцията на термогенната кафява мастна тъкан. Като част от тяхното проучване, представено във водещото списание „Молекулярен метаболизъм“, изследователската група за функционален рак на геномиката на Ричард Моригл във Vetmeduni Vienna успя за първи път да покаже, че STAT5 е от съществено значение за функционалността и медиираната от адреналина (β-адренергична) реакция на термогенната мастна тъкан. По този начин STAT5 играе централна роля в липидния метаболизъм. Митохондриалните процеси могат да бъдат изяснени в сътрудничество с работната група на Елена Пол от Vetmeduni Vienna.
STAT5 необходим за поддържане на температурата
По-конкретно, изследователите установиха, че генетично модифицираните мишки, на които специфично липсва STAT5 в мастната тъкан, имат по-висока чувствителност към студ и мобилизацията на липиди от кафявата мастна тъкан е блокирана. В допълнение, митохондриалното дишане беше намалено в първично диференцирани кафяви адипоцити без STAT5. „Успяхме да покажем, че повишената чувствителност към студен стрес в случай на дефицит на STAT5 е свързана с намалена експресия на ключовия термогенен протеин UCP1, докато намалената липидна мобилизация се дължи на намалена активност на β-адренергичния сигнален път. В допълнение, трансформацията на бяла мастна тъкан в кафява мастна тъкан след хронична β3-адренергична стимулация, при мишки, на които липсва STAT5 в мастната тъкан, е намалена ”, казват двамата първи автори Дорис Калтенекер и Катрин Спирк от Института за животновъдство и генетика.
Инактивиране на STAT5 като възможна терапия за метаболитни заболявания