Стари лекарства, нови употреби

Стари лекарства, нови индикации

Първо публикувано: 4 април 2018 г.

Редакционна група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/FARM.180.1.2018.1560

Резюме

Бързото развитие на патологиите, заедно с необходимостта от намиране на решения за относително кратко време, насочиха изследванията към все по-разнообразни методи. Използването на известно лекарство за различна терапевтична индикация е метод, който има множество предимства. Да се използва молекула, за която вече има данни, е много по-лесно в сравнение с разработването на нова молекула от нулата. Цената на материалните ресурси е по-ниска и съответствието на пациента и лекаря с известно лекарство, използвано за нова индикация, е значително по-високо от съответствието при използването на ново лекарство.

Обобщение

Бързата еволюция на патологиите, съчетана с необходимостта от намиране на решения за относително кратко време, доведе до все по-разнообразни методи. „Пренасочването“ на проучванията, т.е. намирането на друго терапевтично показание за вече познато вещество, е такъв метод с очевидни предимства: използването на молекула, за която вече съществуват данни, е много по-лесно в сравнение с разработването на нова молекула от нулата; инвестициите в материални ресурси са по-ниски и съответствието на пациентите, но и на лекарите при лечение с известно вещество, се увеличава значително в сравнение с употребата на нови вещества.

Откриването на нови биологично активни молекули е бавен и скъп процес, който трябва да вземе предвид както съществуващите в терапията лекарства в началото на проучванията, така и да предвиди, доколкото е възможно, развитието на пазара през периода, необходим за разработването на новото лекарство. Прогнозите трябва да обхващат и общото развитие на здравния статус на населението, измерено чрез честотата на заболяванията, изразена чрез честота и разпространение. Чест пример е микробната резистентност - все повече и повече бактериални щамове стават имунизирани срещу наличния терапевтичен арсенал и лекарите може да останат без лекарства. В допълнение, нарастващите стандарти за безопасност във фармацевтичната индустрия водят до оттегляне на някои лекарства всяка година, въпреки че те се използват от дълго време. Постоянната оценка на съотношението полза-риск с кумулативни фармакопейни проучвания може да доведе до прекратяване на много други активни вещества в бъдеще. Анализът на терапевтичния арсенал, наличен за определено състояние, често разкрива липсата на подходящо решение. За съжаление намирането на нови молекулни образувания, които предлагат решения, е дълъг, труден и скъп процес.

В този контекст, както и в много други области, идеята за рециклиране все повече се появява като животоспасяващо решение. Принципът е прост: преоткриването на лекарства, използвани при други заболявания, чрез откриване на нови употреби при болести, за които няма други решения. Предимството е очевидно и се състои от дългогодишен клиничен опит и многото данни, с които изследователите разполагат, в сравнение с разработването на нова молекула от нулата. Не рядко изоставените преди това вещества се връщат към терапията за напълно различни лечения от тези, за които първоначално са били предназначени.

Събитие, трансформирано в стратегия за развитие

Веществото, което се отвори по този начин, е талидомид, представен на пазара през 1957 г. под името Contergan, с индикация при безсъние, след това като антидепресант, а индикацията, за която е отбелязано отрицателно, е антиеметикът. Маркетиран като извънборсов в Западна Германия, той е причинил над 5000 случая на малформации на крайниците при деца, родени по това време. Връзката между употребата на талидомид за лечение на гадене по време на бременност и тератогенните ефекти е направена от Франсис Олдъм Келси, която отказва да одобри лекарството в САЩ, тъй като се съмнява в безопасността му. Въпреки черното петно, което е оставило във фармацевтичната история, това вещество е оказало значително влияние върху изследванията от законодателна гледна точка, въвеждайки много по-строги протоколи за изпитване на вещества, включително тератогенни ефекти.

Случаят с талидомид е особен в много отношения, но е сигурно, че е променил възгледа на изследователите за арсенала на вече съществуващи вещества. Проучванията с „повторно предназначение“, т.е. намирането на друго терапевтично показание за вече познато вещество, привлякоха вниманието на фармацевтичните компании, които се разшириха към вече използваните вещества. Могат да се наблюдават два стила на изследване: единият се фокусира върху терапевтичната цел, другият се фокусира върху веществото, в крайна сметка резултатите се пресичат. Тук можем да добавим трета категория, когато новата индикация се разкрие случайно. Не рядко историята ни показва, че тази форма на изследване може да донесе повече ползи от сложните и сложни изследвания.

I. Изследвания, фокусирани върху болестите

I.1. Тропически болести

Стратегията за пренасочване е широко изпитана при много тропически болести, които често нямат етиологично лечение, като важна причина този избор е икономически. Тъй като тези заболявания се срещат главно в бедните страни, фармацевтичните компании имат малък интерес да разработват терапевтични решения за тази категория състояния.

I.1.a. Треска на денга

I.1.б. малария

Инфекциозна тропическа болест, предавана от комара Anopheles, маларията засяга страни в тропическите и субтропичните региони. През 2016 г. се изчисляват 216 милиона случая на малария с приблизително 500 000 смъртни случая (4). Тъй като все още няма ваксина за това заболяване и за вече използвани лекарства, като артемизинин или хидроксихлорохин, паразитите са развили устойчивост, е необходимо да се намерят други вещества. Лечението на малария винаги е било проблем за изследователите с ограничени решения, често неефективни или трудни за понасяне от пациентите. Не е чудно, че стратегията за пренасочване се изучава усилено в този случай. По този начин са идентифицирани антибиотици като доксициклин, тетрациклин или клиндамицин, които се използват при лечението на малария, свързана с бързодействащ антималариал. В широката група противотуморни лекарства са идентифицирани други решения и се очаква клиничните проучвания да потвърдят очакванията.

I.1.c. Сънна болест

Африканската трипанозомоза - или нарушение на съня - е друго паразитно заболяване, пренасяно от вектори, което има ограничени терапевтични решения. Причинява се от паразит от вида Trypanosoma brucei и засяга около 50 000 души годишно. Въпреки че векторите присъстват изключително в Африка, европейското население е изложено на риск по време на екзотични пътувания и ваканции на африканския континент. Ефлорнитинът първоначално е разработен като антитуморен агент и е претърпял два процеса на пренасочване: първият път се оказа полезен при лечение на хирзутизъм и втори път при заболявания на съня (5) .

I.2. рак

Ако разгледаме относително големия брой активни вещества, одобрени и използвани клинично за рак, бихме могли да заключим, че това заболяване има подходящ терапевтичен арсенал. За съжаление реалността е съвсем различна. Това е така, защото повечето противотуморни лекарства са свързани с много широк спектър от странични ефекти и, второ, защото това, което обикновено наричаме рак, е впечатляващо количество много разнообразни заболявания, морфологично, тъканни, клетъчни и молекулярни. В много случаи полезността на противораковото лекарство е ограничена само до няколко вида тумори.

В тази ситуация икономическите съображения са напълно различни от тези при тропическите болести. Разпространението на тази патология не отчита възрастта, социалния статус, икономиката или географското местоположение. В момента това е една от водещите причини за смърт в света, като около 16% от световното население умира от рак (6). В резултат на това фармацевтичните компании прибягват до всеки възможен метод за намиране на ефективни решения. Безброй вещества са тествани за противораков ефект.

Един от първите успешни примери за стратегия за пренасочване на рак е аминоглутетимид. Случайно или не, аминоглутетимид е структурно подобен на талидомид и се използва като антиконвулсант в началото на 60-те години. През 1966 г. се съобщават множество случаи на надбъбречна недостатъчност, което води до оттегляне от терапията, но не за дълго. През 1967 г. е открито, че инхибира ароматазата, ензим, участващ в синтеза на естрогенни хормони. По този начин се връща в клиниката, но като противотуморно средство при хормонозависим рак на гърдата и при лечение на хиперкортицизъм.

В началото на 60-те години лекарите лекуват дисулфирам с пациент с рак на гърдата с костни метастази, за да я обезсърчат от пиене на алкохол. За изненада на всички е доказано, че дисулфирамът е мощен антитуморен агент. За съжаление тестовете бяха изоставени, но наскоро бяха подновени клиничните изследвания, след като механизмът на действие беше разбран по-добре.

Проучванията от този тип продължават, а благоприятните ефекти при превенцията на рака също показват селективни модулатори на естрогенните рецептори - тамоксифен, първоначално въведен като лекарство за плодовитост. Той е одобрен от 1998 г. като лекарство срещу рецидив на рак на гърдата. Структурен аналог, ралоксифен, е въведен в терапията за лечение на остеопороза и през 2007 г. е одобрен за профилактика на рак на гърдата при жени в менопауза. Аспиринът също има ефекти за превенция на рака, като възпалителният процес е свързан с ракови заболявания като колоректален, хранопровода, стомаха, жлъчката или гърдата, а наблюдателни проучвания стигат до заключението, че редовната употреба на аспирин е намалила честотата на тези видове рак.

По отношение на проучванията за откриване на нови лекарства за лечение на рак, списъкът непрекъснато се разширява, пряко пропорционален на обема на изследванията.

Сред класовете тествани лекарства споменаваме: антипсихотици (хлорпромазин инхибира растежа на тумори при рак на черния дроб, глиом, меланом и левкемия), антимикробни агенти (производни на артемизин, мебендазол, интраконазол), антивирусни средства (ритонавир и други повишен антинеопластичен ефект), НСПВС (in vitro проучвания показват, че ибупрофенът, напроксенът и диклофенакът действат като индуктори на апоптоза и намаляват клетъчната пролиферация) ‌ (7), валпроева киселина (с индикации при левкемия и солидни тумори, различни от антиепилептици), статини (инхибирането на HMG-CoA редуктазата би имало последици за рак на простатата и левкемия), но метотрексатът, използван при остра левкемия, може също да разшири употребата си при рак на гърдата, лимфом на Ходжкин и остеосарком (8) .

I.3. Невродегенеративни заболявания

Невродегенеративните заболявания се характеризират с прогресивна невронална дисфункция, придружена от различни функционални нарушения, засегнати в различни пропорции когнитивни способности, памет, личност или способност за движение и координация. Най-често срещаните невродегенеративни заболявания са болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер. Въпреки че много постижения са подобрили качеството на живот на пациентите, има много малко терапевтични решения за спиране на еволюцията на невроналната деструкция.

Нилотиниб е селективен инхибитор на Bcr-Abl тирозин киназа, проектиран и използван за хронична миелоидна левкемия. Наскоро беше установено, че в малки дози той е в състояние да спре развитието на болестта на Паркинсон и да облекчи нейните симптоми. Лекарството се изследва клинично и при други невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер, деменцията на Хънтингтън и амилотрофната склероза.

Миноциклин, тетрацикличен антибиотик, подобен на доксициклин, демонстрира невропротективни ефекти и инхибира активирането на миоглията при болестта на Алцхаймер. Валпроевата киселина, първоначално използвана като антиепилептик, е разширила употребата си при биполярно разстройство, при лечението на невропатична болка и в последно време при болестта на Алцхаймер, като инхибира производството на провъзпалителни цитокини. Доказано е, че редица антихипертензивни лекарства са полезни при лечението на болестта на Алцхаймер, като най-обещаващ е β-блокерът карведилол и блокерът на калциевите канали, нилвадипин.

II. Изследвания, насочени към лекарства - случаят с метформин

Инсулиновата резистентност, установена при диабет тип 2, се среща и при синдром на поликистозните яйчници, като клиничната картина се допълва с ановулация, безплодие, хиперандрогения, с клинични прояви на нередовен менструален цикъл, хирзутизъм и акне. Използването на метформин извън етикета за лечение на синдром на поликистозните яйчници, но също и като индуктор на овулация се подкрепя от множество клинични проучвания, потвърдили неговата ефикасност (16) .

Епидемиологичните проучвания в началото на 2000-те години показват, че пациентите с диабет, лекувани с метформин, имат значително намаляване на риска от рак в сравнение с пациентите, лекувани с други антидиабетни средства (17). Това беше началото на интензивни предклинични и клинични изследвания за последиците от метформин за рака. Ефектите на това лекарство при онкологични заболявания могат да бъдат разделени на две категории: преки и косвени ефекти. Директните се дължат на активирането на 5'-аденозин-монофосфат-протеин киназа (AMPK), ензим с важна роля за поддържане на клетъчната енергийна хомеостаза, а косвените се дължат на намаляването на нивата на кръвната глюкоза и инсулина.

Употребата на метформин при пациенти с диабет с диагноза неоплазма е свързана с благоприятен отговор на терапията и повишена преживяемост при хепатоцелуларни, колоректални, простатни, HER2 + гърди, рак на панкреаса, хранопровода и ректума (13) .

От всички тези потенциални употреби на метформин сега фокусът е върху ефектите срещу затлъстяването и против стареене (14), като изследователите се надяват да разкрият елексира на младостта. Това изследване потвърждава тенденцията от последните години, чрез която фармацевтичните компании се стремят да разработят инструменти за подобряване на цялостното качество на живот, не само за лечение на различни заболявания.

III. Случайни открития

Ипрониазид е въведен в лечението на туберкулоза като алтернатива на изониазид, действащ като инхибитор на синтеза на миколова киселина. През 1958 г. това ще стане първото антидепресантно лекарство, въведено в терапията, чрез инхибиране на разграждането на биогенни амини от МАО. Тази революционна употреба е резултат от много подобреното настроение на пациентите с туберкулоза, лекувани с това лекарство в сравнение с други туберкулостатици.

Първите случаи на ефикасност на пропранолол при лечението на детски хемангиом са съобщени през 2008 г. Пропранолол е даден на две деца поради сърдечни заболявания. В тези случаи приложението на този β-блокер показва видима регресия на хемангиома (18) .

Детските хемангиоми са най-честите съдови тумори, открити при деца. Честотата им е между 4% и 10%. Детският хемангиом се характеризира с фаза на пролиферация, през която той претърпява бърз растеж през първите месеци от живота си, като често достига максималния си размер на възраст от девет месеца. Тази фаза е последвана от фаза на спонтанна инволюция, която започва към края на първата година от живота на детето и може да продължи, докато детето достигне възраст от 5 до 10 години (19). .

Патологията на хемангиомите не е ясно изяснена. Проучванията показват, че в пролиферативната фаза има дисбаланс на ангиогенните фактори, повишаващи стойностите на съдов ендотелен растежен фактор и матриксни металопротеинази 2 и 9. Във фазата на регресия тези фактори намаляват, докато стойностите на антиангиогенните фактори, включително тъканните инхибитори на матрични металопротеинази, растеж (20) .

Повечето хемангиоми са доброкачествени и изчезват, без да е необходимо медикаментозно лечение. Има случаи, в които появата им може да застраши живота на детето или да доведе до трайна инвалидност (обезобразяване, увреждане на вътрешните органи).

Има няколко хипотези относно механизма на действие на пропранолол при патологията на хемангиома: вазоконстрикция в капилярите на хемангиома, инхибиране на VEGF-A фактор, като растежен фактор, понижаване на цитокините, с проангиогенен ефект MMP-2, MMP-9 и IL -6 (18). През 2014 г. пропранолол перорален разтвор (Hemangiol®) е одобрен от EMA, по европейска процедура, за лечение на хемангиом (21) .

Не случайно, но въз основа на наблюдението и връзките на етиологията и механизма на действие е използването на метотрексат при лечението на извънматочна бременност. Метотрексатът е химиотерапевтичен антиметаболит, който се свързва с дихидрофолат редуктазата. Този ензим участва в синтеза на пуринови нуклеотиди, като по този начин влияе върху синтеза на sinDNA и по този начин на клетъчното размножаване. Метотрексат се използва за лечение на левкемии, лимфоми и карциноми. Използва се и за имуносупресивен ефект при лечението на автоимунни заболявания, псориазис и ревматоиден артрит.

Намирането на нови терапевтични решения е все по-голямо предизвикателство, в контекста, в който еволюцията на болестите и патогените има по-бързи темпове от еволюцията на откриването на леченията, към които добавяме строгите разпоредби относно разработването на лекарството. Идеята за пренасочване е получила специално внимание от изследователите в областта, като примерите, изброени в тази статия, са само малка част от проведените до момента изследвания.

Нова, научно обоснована терапевтична индикация за вече познато вещество е по-лесна за приемане както от компетентните органи, но особено от медицинския свят и пациентите. Този психологически компонент допълва списъка с предимствата на изучаването на стари лекарства за нова употреба.