Съсредоточете се върху диабета и ендотелната дисфункция

съсредоточете

съсредоточете

Диабетът също се страхува поради неговите съдови усложнения и намаления съдоразширяващ капацитет, което е ендотелна дисфункция.

Захарният диабет се страхува поради съдовите му усложнения. В същото време е известно, че хората с диабет имат намалена съдоразширяваща способност, така наречената ендотелна дисфункция. Кои механизми водят до ендотелна дисфункция и кои възможни предшественици на атеросклерозата могат да бъдат идентифицирани?

Ендотелът и неговата важна функция в контрола на съдовите процеси

Дълго време ендотелът се разглеждаше като обикновена механична обвивка на съдовия лумен, докато постепенно беше призната неговата изключително важна функция в контрола на съдовите процеси, както във функционален, така и много вероятно в морфологичен смисъл.

Ендотелът регулира съдовия тонус, потиска миграцията на гладкомускулните клетки и активирането, адхезията и миграцията на моноцитите. Той също така влияе върху локалната хомоестаза на коагулацията и фибринолизата. В центъра на този процес е молекулата азотен оксид (NO), който се образува от ендотелната NO синтаза (eNOS) от аминокиселината L-аргинин.

Хипоксията, но също така и контролирана от рецептора чрез ацетилхолин и механосензори, които реагират на срязващите сили, са естествените задействащи фактори за продължаващото образуване на NO. Това достига до гладкомускулните клетки на средата чрез дифузия, при която чрез разтворимата гуанилатциклаза и образуването на цикличен GMP, накрая води до дилатация на съда с намаляване на съпротивлението и увеличаване на потока.

Ендотелната дисфункция е много по-често при диабет

Срокът ендотелна дисфункция (ЕД) обикновено описва намаляване на съдоразширяващия капацитет. Поредица от доста сложни патобиохимични процеси води до патологична механична реакция на съда за задаване на стимули. Причината за това е или намалено производство на NO, намалена наличност на NO, или и двете.

Простациклините също са важни за вазомоцията; самият простациклин води до вазодилатация, докато тромбоксанът има вазоконстрикторно действие.

От експериментални изследвания е известно, че има връзка между вазомоцията и атеросклерозата. Например, нокаутираните лабораторни гризачи eNOS показват ускорена атеросклероза, докато делецията на тромбоксановия ген забавя атеросклерозата. Като цяло дисбалансът между съдоразширяващите (NO, простациклин) и свиващи (тромбоксан, ендотелин-1) фактори изглежда е важен за развитието на ендотелна дисфункция.

Захарният диабет (СД) се страхува поради неговите съдови усложнения, които са 2–4 пъти по-чести, отколкото при недиабетна популация. В същото време е известно, че диабетиците имат ендотелна дисфункция, така че възниква въпросът кои механизми пораждат ендотелната дисфункция и кои възможни предшественици на атеросклерозата могат да бъдат идентифицирани.

Ендотелната дисфункция е често срещана и при диабет тип II
както и с тип I DM.

Ендотелната дисфункция може да бъде демонстрирана както при диабет тип II (T2DM), така и при тип I DM (T1DM). Голият Хипергликемия води до повишено образуване на диацилглицерол. Това се свързва със местата на свързване на протеин киназа С (PK-C), изоформи β1, β2 и δ, които се активират от това. Активният PK-C потиска активирането на eNOS, насърчава експресията на ендотелин-1 (ET-1), мощен вазоконстриктор и активира NADPH оксидаза (NOX), което води до повишено образуване на реактивни кислородни видове (ROS). ROS реагират с NO, за да образуват пероксинитрит (ONOO–).

Тази молекула има различни негативни ефекти: от една страна, тя потиска активността на eNOS, като окислява ко-фактора тетрахидробиоптерин, от друга страна, чрез промени в eNOS (разединяване на оксидаза-редукатазните домейни), парадоксално поне временно води до това, че eNOS става източник на ROS мутирали, които от своя страна могат да образуват пероксинитрит със свободен NO. Тази молекула има и отрицателни ефекти в простациклиновата система чрез нитриране на тирозиновите остатъци от простациклин синтазата, което намалява нейната активност, в резултат на което се образува по-малко вазодилатиращ простациклин. В същото време остават синтезирани предшественици, като PG H2, които активират тромбоксановия рецептор и допринасят за вазоконстрикция.

Фактори, чрез които протеинкиназата С (ПК-С) участва във функционални и морфологични промени в съдовата система:

  • Потиска eNOS експресията n Популяризира експресията на ET-1.
  • Активира съдова NADPH оксидаза (NOX).
  • Насърчава експресията на адхезионни молекули.
  • Активира фактора на растежа на трансформацията β (TGF β).
  • Той насърчава изразяването на фактора за растеж на съединителната тъкан (CTGF).
  • Той също така насърчава експресията на тип IV и VI колаген.
  • Той насърчава експресията на фибронектин и ламинин

Експериментално ендотелната дисфункция е демонстрирана при пациенти без диабет с първоначално нормална ендотелна функция след потискане на ендогенната секреция на инсулин посредством октреоидна и шестчасова индуцирана от глюкоза-перфузор хипергликемия.

Фактори за развитие на ендотелната дисфункция

При T2DM в допълнение към хипергликемията могат да се разгледат допълнителни фактори за развитието на ЕД. Също така Инсулинова резистентност (IR) и поне временните Хиперинсулинемия (HIS) също е важен за развитието на ED. IR се проявява в предаването на сигнала в ендотелните клетки чрез разрушаване по пътя на PI3 киназата (PI3-K), който е отговорен главно за метаболитните процеси, докато процесите по пътя на MAP киназата протичат необезпокоявано.

Това несъответствие в предаването на инсулинов сигнал в ендотелните клетки е открито от изследователи в лабораторията на Центъра за диабет Joslin в Бостън. През 2000 г. го публикуват под заглавието "селективна инсулинова резистентност". Като доказателство за това, животински модел, който няма инсулинови рецептори върху ендотелните клетки (VENIRKO-мишки) успя да демонстрира 62% намаление на NO в транспортните артерии.

Затлъстяването е важно за ендотелната дисфункция поради увеличената маса на мастната тъкан като диабет.

Този механизъм не само произвежда по-малко NO, но и повече проатерогенни молекули като плазминогенен активатор-1 (PAI-1), Е-селекция и ET-1. Това се подкрепя от факта, че съдоразширяващите свойства на инсулина се губят при хора с наднормено тегло или при T2DM с IR и че антагонистите на ET-1 рецепторите само подобряват ED с IR. HIS би могъл допълнително да засили тази находка чрез свръхстимулиране на сигналния път на MAP киназа (като същевременно инхибира PI3-K пътя). В допълнение към хипергликемия, IR и поне временна HIS, T2DM много често има и нарушение на липидния метаболизъм. Добре познатият лабораторен фенотип с високи триглицериди, богат на триглицериди HDL холестерол и малки, плътни LDL холестеролови частици (обикновено в приблизително нормални концентрации) - което е особено изразено при T2DM с висцерално затлъстяване - включва и по-висока концентрация на свободни мастни киселини (FFS) . Те също така са в състояние да активират PK-C, което има отрицателен ефект върху вазомоцията.

Също така at Затлъстяване увеличената маса на мастната тъкан е важна за ендотелната дисфункция, тъй като води до проинфламаторно състояние. Адипокините, освободени от мастната тъкан, като тумор некрозис фактор α (TNF-α), участват не само в развитието на IR, но и чрез активирането на I κ B киназата, която от своя страна произвежда нуклеарния фактор κ B (NFκ-B) активиран, супресор на eNOS, участващ в патомеханизмите на ендотелната дисфункция.

Измерете ендотелната дисфункция

The Измерване на ендотелната дисфункция може да се извърши с помощта на различни методи, които се различават по отношение на инвазивност, възпроизводимост, независимост на находките, възможност за проследяване, отразяване на биологията на NO и предсказуемост за резултата (вж. по-долу). При тези методи, които отразяват биологията на NO, принципът на измерване се състои в определяне на вазодилататорен стимул и след това измерване на съдовата реактивност или с ултразвукова линейна сонда с висока разделителна способност върху транспортна артерия (брахиална артерия, радиална артерия) или с оклузивна плетизмография Откриване на промени в потока в съдовите съдове.

Като стимул за вазомоция, ацетилхолинът може да се прилага инвазивно интраартериално, или разсейването, опосредствано от потока (FMD), може да се регистрира за определен период от време чрез супрасистолна оклузия на горната част на ръката с помощта на надуваем маншет. За научни цели стимулацията обикновено е инвазивна с ацетилхолин и се измерва с помощта на оклузивна плетизмография. Измерването на ящур чрез ултразвук е по-малко клинично сложно. Други методи за измерване като анализ на пулсовата вълна (PWA), анализ на пулсовия контур (PCA) и тонометрия на амплитудата на пулса (PAT) само косвено отразяват NO биологията и поради това изискват специално тълкуване.

Терапия със статини или глитазон

Въпросът възниква, дали измерването на ендотелната дисфункция има предсказваща стойност за резултата от интервенциите. В идеалния случай интервенция (напр. Терапия със статини или глитазон), която е в състояние да обърне ендотелната дисфункция, също ще трябва да намали крайните точки (и обратно) или параметрите на заместващия риск за крайните точки, които са отговорни за развитието на ендотелната дисфункция също трябва да се подобрят чрез интервенция за подобряване на ендотелната дисфункция.

Това обаче не се отнася за диабет. Например, терапията със статини намалява значително рисковия параметър холестерол при диабет, а в проучванията и твърдите крайни точки доста значително. Въпреки че не може да се докаже подобрение на ендотелната дисфункция. И обратно, при диабет тип 2 глитазоните са способни да обърнат ендотелната дисфункция, без да намаляват IR и да подобряват гликемията. Селективният (съдов) IR вероятно е отговорен за последното откритие; други открития, като подобряване на ендотелната дисфункция чрез антихипертензивно лечение или обучение, са обект на сложни процеси, които все още са слабо разбрани.

Ендотелната дисфункция се счита за предшественик на атеросклерозата.

Въпреки липсата на обяснения за някои от откритията в изследванията на ендотелната дисфункция, това функционално разстройство остава предшественик на атеросклерозата. Така че терапевтичните цели за намаляване на теглото, подобряване на гликемията и липидния статус с ефектите от намаляване на IR, потискане на PK-C активността и модифициране на адипокиновата сигнализация остават ненарушени. От фармакотерапевтична гледна точка трябва да се има предвид индуцирането на ендогенни антиоксидантни системи за потискане на ROS и, като следствие от образуването на пероксинитрит, както и използването на PK-C инхибитори.

Диабет и ендотелна дисфункция. Прим. Унив.-проф. Д-р Марио Франческони. MEDMIX 10/2008