Системни васкулити - фарма-критика - Infomed Online
Системен васкулит
Общ преглед
Системните васкулитиди са предимно Автоимунни заболявания, при които възпалителните промени в стената на кръвоносните съдове могат да доведат до стенози, тромботични оклузии, аневризми, дисекции и руптури. В зависимост от вида, размера и местоположението на засегнатите съдове, има широк спектър, вариращ от безвредни, самоограничени до фулминантни, животозастрашаващи форми.
Въведение
The първичен системен васкулит са класифицирани предимно въз основа на анатомо-патологични характеристики и второ на базата на имунологични явления, виж таблица 1. (1) Артериолите, капилярите, венулите и гломерулите се считат за малки съдове.
Вторичен васкулит се наблюдават при автоимунни заболявания (лупус еритематозус, ревматоиден артрит, синдром на Goodpasture, възпалителни заболявания на червата, саркоиди), при инфекциозни заболявания (HIV инфекция, вирусен хепатит, сифилис, туберкулоза, аспергилоза, аскаридоза) и при неоплазми (лимфом), миелопроломативни заболявания . Сред антагонистите на левкотриеновите рецептори - напр. Zafirlukast (Accolate®) - има единични случаи на синдром на Churg-Strauss, вероятно във връзка с бързо намаляване на дозата на стероидите. В противен случай васкулитидите, свързани с наркотици, почти винаги са ограничени до кожата.
Следващите обяснения са ограничени до най-важните форми на системен васкулит.
Основи на диагностиката
Трябва да се отговори на следните въпроси: a първичен Васкулит или някакво друго състояние, което причинява или имитира васкулит? Застрашен ли е жизненоважен орган? Каква форма на васкулит е?
Особено внимание трябва да се обърне на бъбреците, дихателните пътища, сърцето, стомашно-чревния тракт, нервната система, очите, кожата и мускулно-скелетната система. Доказателство за анти-неутрофилни цитоплазмени антитела срещу протеиназа 3 (cANCA) или срещу миелопероксидаза (pANCA) често предоставя ценна допълнителна информация. Необходими са допълнителни серологични тестове, за да се изключи вторичният васкулит. При възрастни обикновено се търси хистологична диагноза. Въпреки това, дори целенасочените биопсии от патологично променени органи могат да се окажат фалшиво отрицателни, тъй като възпалителните съдови промени се случват предимно фокусно или сегментно.
Активността на заболяването може да се види най-добре от клинични симптоми, на морфологични изменения и Неизправност оценяват се засегнатите органи. Диференцирането на пристъпа на васкулит от инфекция, причинена от имуносупресивна терапия, е особено проблематично, ако не може микробиологично да се открие патоген.
Гигантски клетъчен артериит и Takayasu артериит
С честота около 18/100 000, Гигантски клетъчен артериит най-често срещаният системен васкулит. Засяга главно възрастните хора и често се свързва с ревматична полимиалгия. Ако са изпълнени поне 3 от 5 критерия - заболяване на възраст над 50 години, ново главоболие, необичайно палпиране на темпоралните артерии, BSR от поне 50 mm/час, характерни хистологични промени в темпоралните артерии, диагноза гигантски клетъчен артериит е практически сигурен. Най-страшното, макар и рядко, усложнение на гигантски клетъчен артериит е остра, необратима загуба на зрение. В максимум 10% от случаите са засегнати мозъкът, крайниците, белите дробове, червата или коронарните артерии. Рискът от развитие на гръдна или коремна аневризма на аортата е значително увеличен. (2)
Ако има голямо клинично подозрение, лечение започнете възможно най-скоро. Биопсията на темпоралните артерии все още има значение дори след няколко дни лечение със стероиди. (3) Прилагането на Преднизолон (или преднизон) в начална доза от 50 mg/ден в продължение на 2 до 4 седмици, последвана от фаза на намаляване на дозата с различна продължителност и накрая възможно най-ниската доза поддържаща терапия. (2) Ефективността на лечението може да бъде по-надеждно измерена чрез клинични симптоми, отколкото от BSR или измерете С-реактивния протеин. След 2 години лечение човек може да се опита напълно да намали кортикостероида, дори ако това е свързано с рецидив в около 50% от случаите. (3) Повечето експерти препоръчват доживотна терапия с кортикостероиди, ако е настъпил рецидив.
Като цяло обаче няма достатъчно данни, за да се покаже, че единият или другият имуносупресор може да се конкурира с кортикостероидите. Прилагането на метотрексат може да се обмисли, когато хроничната кортикостероидна терапия е противопоказана или причинява неприемливи неблагоприятни ефекти.
В Takayasu артериит По-голямата част от тях са млади азиатци и мексиканци. Ангиографията и ядрено-магнитен резонанс могат да открият стенози и аневризми в областта на аортата и нейните черепни, висцерални и периферни клонове. Белодробните артерии също могат да бъдат засегнати. Наблюдават се болки по възпалените съдове, необичайни радиални или каротидни импулси и други симптоми. Лечението по същество е същото като при гигантски клетъчен артериит. Често обаче само кортикостероидът не е достатъчен, така че трябва да се добави втори имуносупресор - за предпочитане циклофосфамид (Endoxan®)
Болест на Кавасаки
Болестта на Kawasaki е остро фебрилно заболяване, което се наблюдава почти само в ранна детска възраст, най-често в Япония и Корея. The диагноза могат да бъдат клинично установени, ако статусът на фебрилис продължава поне 5 дни и са изпълнени и 4 от следните 5 критерия: негноен, двустранен конюнктивит; Хейлит, фарингит или глосит; възпалително подуване на палмоплантара с последващо лющене; полиморфна, подчертана на багажника екзантема; цервикална лимфаденопатия. Без лечение коронарните артерии също са засегнати при около 25% от пациентите, обикновено под формата на ехокардиографски откриваеми аневризми, които крият висок потенциал за усложнения (руптура, дисекция, тромбоемболия). Други системни прояви са много редки. (5)
С оптимално терапия, което трябва да започне възможно най-скоро, смъртността може да бъде намалена от 2% на по-малко от 0,5%. Имуноглобулин G. (напр. Endobulin® S/D) може да се влива интравенозно като еднократна доза от 2 g на kg телесно тегло поради дългия му полуживот (алтернатива: 0,4 g на kg за 5 последователни дни). Когато се използва бързо, честотата на коронарната инвазия може да бъде значително намалена. Освен това в началото трябва да се приема дневна доза от 80 до 100 mg в продължение на няколко дни след защитника Ацетилсалицилова киселина на кг телесно тегло (разделено на четири отделни дози). След това тази доза се намалява до 3 до 5 mg/kg дневно (профилактика на тромбоемболия). Ако ехокардиографията не показва образуване на аневризма, ацетилсалициловата киселина може да бъде прекратена след 2 месеца, в противен случай тя може да се прилага цял живот. (5) Рецидивите са редки.
Полиартериит нодоза и ANCA-асоцииран васкулит
На всеки 1 милион души само около 7 развиват нодоза на полиартериит (PAN) и 10 до 20 от асоцииран с ANCA васкулит годишно, като се предпочитат средните и по-възрастните хора. Въпреки че ANCA-асоциираните васкулитиди - грануломатоза на Вегенер (WG), синдром на Churg-Strauss (CSS), микроскопичен полиангиит (MPA) - и PAN се характеризират с типични характеристики, но също така и с липсата на определени елементи, Трудност при диференциална диагноза поради припокриващи се клинични прояви. (6,7)
Правилната диагноза често може да бъде поставена само в хода на заболяването въз основа на новопоявили се симптоми.
Полиартериит нодоза
Полиартериит нодоза се характеризира с некротизиращо възпаление на малки до средни артерии, което може да засегне почти всеки орган. Има неспецифични общи симптоми (треска, загуба на тегло, повишен BSR, анемия) в комбинация с мултиплекс на мононеврит или други прояви (напр. Осезаема пурпура, некроза на кожата, съдова нефропатия, чревна исхемия), без повишени титри на ANCA. Участието на белите дробове, гломерулите и капилярните съдове, както е характерно за ANCA-асоциираните васкулитиди, на практика изключва PAN. (3) Значението на висцералната ангиография, изследване, което не е напълно безрисково, е противоречиво, тъй като не е необичайно откриват се само неспецифични съдови промени. (3) Ако обаче се открият аневризми в няколко артерии, това говори в полза на PAN и срещу ANCA-асоцииран васкулит. PAN се причинява в около 10% от случаите на вирусна инфекция - главно хепатит B, понякога хепатит C или HIV инфекция. Има кожна форма PAN, който често няма допълнителни системни прояви и който обикновено е доброкачествен.
ANCA-асоцииран васкулит
Генерализираният ANCA-асоцииран васкулит е често срещан в повечето случаи повишени титри на ANCA проверими. Ако има високо клинично подозрение за васкулит, специфичността на повишен титър на ANCA е 95%. (8) От друга страна, няма тясна връзка между нивото на ANCA титър и активността на васкулита. Бързо прогресиращият гломерулонефрит и белодробният кръвоизлив са характерни за МРА, алергични симптоми (ринит, бронхиална астма, еозинофили, летливи белодробни инфилтрати), последвани от мононеврит мултиплекс, белодробен кръвоизлив, чревна исхемия, леки до умерено тежки гломеруларидални сърдечни сърдечни заболявания ) и за WG синузит, (кървав) ринит, улцерация на носната лигавица, стенозиращо възпаление в субглотичното пространство, бързо прогресиращ гломерулонефрит и белодробен кръвоизлив.
ANCA-асоциираният васкулит и PAN се лекуват по принцип съгласно едни и същи насоки, които се основават главно на серии от случаи и ретроспективни анализи. В случай на животозастрашаващи симптоми, терапията трябва да започне възможно най-бързо - за предпочитане в центъра - дори ако все още не е поставена конкретна диагноза. Ефектите на кортикостероидите се установяват в рамките на часове, а тези на другите имуносупресори в рамките на седмици в най-добрия случай. От друга страна, е показано, че за разлика от циклофосфамид (и вероятно също и на други имуносупресори) кортикостероидите не подобряват значително прогнозата на васкулит. При интензивна имуносупресивна терапия 5-годишната смъртност се намалява от 80% на около 20%.
Комбинацията от едно Кортикостероиди (Начална дневна доза преднизолон 1-2 mg/kg, максимум 80 mg per os) с Циклофосфамид (Дневна доза 2 mg/kg, максимум 200 mg per os) е стандартната терапия. Дозата на стероидите трябва да се намалява постепенно възможно най-бързо под внимателно клинично наблюдение. При тази терапия, повече или по-малко пълна ремисия настъпва в рамките на 6 месеца в около 90% от случаите, от друга страна животозастрашаващи странични ефекти се наблюдават при до 25% от лекуваните.
По тази причина в момента се провеждат няколко проспективни проучвания с цел да се разработи възможно най-благоприятното съотношение риск-полза за различни терапевтични схеми. (9)
Според проучване, публикувано досега само на фрагменти, включващо 155 души със споделено жилище или MPA, честотата на рецидиви е под Азатиоприн (Imurek®, дневно 2 mg/kg, максимум 200 mg) не по-високо от това при циклофосфамид. (10) Поради това се препоръчва циклофосфамидът да се замени с по-малко токсичния азатиоприн веднага след като настъпи ремисия. (3) Като цяло, Лечението на възпаление на васкулит трябва да бъде ограничено до максимум 12 месеца, не на последно място поради значителния канцерогенен потенциал на циклофосфамид. Ако ефектът от стандартната терапия е недостатъчен, се прилага PAN Плазмафереза, в РГ и MPA интравенозното приложение на Имуноглобулин G. (0,4 g/kg на 5 последователни дни) като най-добрата допълнителна терапия. (6) В случай на васкулитиди, свързани с ANCA, се очаква рецидив при 25 до 50%, при PAN само в по-малко от 10% от случаите. Лечението на рецидиви обикновено е същото като при първия пристъп на васкулит.
Интравенозното Импулсна терапия с циклофосфамид (напр. 0,5 до 1,0 g/m 2 веднъж месечно в продължение на 12 месеца) има предимството пред стандартната орална терапия с кумулативна доза, която е около 50% по-ниска със съответно по-ниска токсичност, но според оскъдните налични данни досега е с По-висока честота на рецидиви. (11) В случай на застрашаващ бъбречен или белодробен васкулит, отделни експерти препоръчват първоначално за няколко дни Кортикостероидна импулсна терапия (дневно 15 mg/kg метилпреднизолон [Solu-Medrol®] като интравенозна инфузия), въпреки че ползите от него все още не са доказани.
Дългосрочните ползи от Метотрексат все още не е ясно установено. Отделни малки, неконтролирани изследвания показват, че метотрексат в еднократна седмична доза от 15 до 25 mg per os може да бъде толкова ефективен, колкото циклофосфамид, поне в домакинството, при условие че няма тежки белодробни или бъбречни прояви и е запазена бъбречната функция. (12)
В CSS и PAN, терапията само с кортикостероид изглежда е достатъчна като правило, ако бъбреците, сърцето, червата и нервната система не са засегнати. (3) В редките случаи на РГ, ограничена до горните дихателни пътища, приложението е достатъчно Ко-тримоксазол (напр. Bactrim® forte, 2 таблетки/ден).
PAN, свързан с хепатит В, заема специално място, тъй като интензивните имуносупресивни терапии насърчават хронифицирането на хепатита. Въз основа на резултатите от неконтролирано разследване, обхващащо 41 души, се препоръчва да се започне с кортикостероиден шок и след това да се комбинира виростат с плазмафереза.
Пурпура на Henoch Schönlein
Пурпурата на Henoch-Schönlein е остър васкулит, който има тенденция да се повтаря. Това е - не рядко след инфекция на дихателните пътища - годишно при 1 на 10 000 Деца, но се наблюдава и при възрастни. Най-честите прояви са осезаема пурпура и артрит на долните крайници, коремна болка, микрогематурия и протеинурия. Стомашно-чревно кървене и симптоматичен нефрит са по-рядко срещани. В повечето случаи васкулитът преминава спонтанно в рамките на няколко седмици, но понякога се появява хроничен гломерулонефрит. Диагнозата обикновено може да бъде поставена клинично; Биопсиите едва ли някога са необходими. При възрастни заболяването има тенденция да бъде по-хронично; понякога се свързва с ХИВ инфекция.
Обикновено един е симптоматична терапия достатъчно. Кортикостероидите едва ли имат значителен ефект върху хода. Имуносупресивната терапия трябва да се има предвид само при по-тежки форми на нефрит. В тези случаи се препоръчва първо да се проведе интравенозна импулсна терапия с метилпреднизолон (30 mg/kg телесно тегло/ден в продължение на 3 последователни дни) и след това да се прилага преднизолон per os в комбинация с азатиоприн или циклофосфамид. (Lit)
Усложнения на имуносупресивната терапия
Рисковете от продължително лечение с Глюкокортикостероиди - Известни са остеопороза, мускулна атрофия, забавено зарастване на рани, повишаване на кръвното налягане, отоци, хипергликемия, психични разстройства, потискане на надбъбречната кора. Дози преднизолон под 7,5 mg/ден обикновено се понасят добре.
Подобно на други цитотоксични лекарства причинява Циклофосфамид често стомашно-чревни реакции (гадене, повръщане), косопад, безплодие и депресия на костния мозък. Тежки, често фатални, опортюнистични инфекции се наблюдават при до 25% от лекуваните. Най-страшни са фулминантната септицемия.
Циклофосфамидът често е стерилен хеморагичен Цистит наблюдаваното. Ракът на пикочния мехур ще се развие при до 15% от хората, лекувани с циклофосфамид в рамките на 15 години. Честотата на това късно усложнение може да бъде намалена, ако кумулативната доза от 80 g не бъде превишена. Токсичността на циклофосфамид в пикочните пътища може също да бъде намалена чрез едновременното приложение на Mesna (Uromitexan®).
Дългосрочната терапия с циклофосфамид също благоприятства развитието на злокачествени лимфоми и кожни карциноми. (15) Рядко се наблюдават чернодробни дисфункции, белодробна фиброза, кардиотоксични ефекти и хиперпигментация. Кръвната картина, бъбречната функция, урината и чернодробните стойности изискват редовно проследяване. Негломерулната хематурия трябва да се изследва цистоскопично. По-голямата част от американските експерти препоръчват рутинна профилактика на пневмония на Pneumocystis carinii с котримоксазол (3 таблетки Forte седмично), когато циклофосфамид се прилага с кортикостероид. (3)
Поради по-слабите им имуносупресивни и депресиращи ефекти на костния мозък Азатиоприн и Метотрексат Острите животозастрашаващи реакции са по-редки от циклофосфамид. (16) Най-честите са лека до умерена депресия на костния мозък и стомашно-чревни разстройства (гадене, повръщане, диария). При метотрексат често се наблюдава увреждане на устната и стомашно-чревната лигавица (мукозит). Хроничното приложение на метотрексат крие висок риск от чернодробна и белодробна токсичност. Тъй като свързаната с метотрексат чернодробна фиброза рядко се проявява с необичайни чернодробни стойности, препоръчва се чернодробна биопсия да се извършва след кумулативна доза от 1,5 g и след това за всеки допълнителен грам. (16) При напреднала бъбречна недостатъчност метотрексатът е противопоказан поради нефротоксичните си ефекти.