Синдромът на Leigh сиролимус може да облекчи фаталното митохондриално заболяване
Петък, 15 ноември 2013 г.
Сиатъл - Рапамицин, по-известен като Sirolimus, забави хода на митохондриалната болест и увеличи времето за оцеляване при миши модел на синдрома на Leigh. За това съобщават американски изследователи в Science (2013; doi: 10.1126/science.1244360). Тъй като сиролимус е одобрен като имуносупресор, клиничните изпитвания могат да започнат скоро.
При едно заболяване при 40 000 новородени синдромът на Leigh е рядък. Но това е най-често срещаното вродено митохондриално заболяване. Дисфункциите в митохондриите, „електроцентралите“ на клетката, означават, че децата със синдром на Leigh бавно растат.
Те страдат от мускулна слабост, дихателни разстройства и различни неврологични неуспехи, които са резултат от прогресираща енцефалопатия с нарастващи нарушения в мозъчния ствол и базалните ганглии. Децата често умират от дихателна недостатъчност на възраст между шеста и седем години. Няма ефективна терапия (дори ако се правят опити за намаляване на лактатната ацидоза чрез диета с ниско съдържание на въглехидрати).
Синдромът на Leigh може да бъде предизвикан от мутации в повече от 30 различни гена. Повечето водят до нарушения в един от петте ензимни комплекса в дихателната верига. За тригер (Ndufs4 от комплекс II на дихателната верига) има начин на действие, при който екипът около Мат Кейбърлайн от Университета на Вашингтон в Сиатъл сега е изследвал ефектите на рапамицин.
Рапамицин инхибира протеина mTOR (механистична цел на рапамицин) в тялото, което има различни ефекти в клетките, включително в енергийния метаболизъм. Изследователите наскоро демонстрираха в дрождни клетки, че инхибирането на mTOR подобрява функцията на дихателната верига. Следователно Kaeberlein е изследвал ефектите на рапамицин върху мишки, които нямат и двата гена Ndufs4, което води до подобна на Leigh клинична картина.
При експерименти с животни рапамицинът не може да излекува синдрома на Leigh. Това би било възможно само чрез генна терапия, която в момента не съществува. Инхибиторът на mTOR обаче може да забави появата на неврологични симптоми, да облекчи невро възпалението и да предотврати мозъчните лезии. В допълнение, продължителността на живота, която е 50 дни в миши модел на синдрома на Leigh, е увеличена до 114 дни при мъжете и 111 дни при жените. Едно животно дори е живяло 269 дни.
Точният механизъм на действие не е известен. Въз основа на по-нататъшни проучвания Kaeberlein подозира, че рапамицинът променя енергийния запас от гликолизата към разграждането на аминокиселините и изгарянето на мазнини. Това може да намали образуването на лактат като краен продукт от усвояването на глюкоза без кислород. Синдромът на Leigh е свързан с тежка лактатна ацидоза.
Не може да се предскаже дали терапията би била ефективна и при деца със синдром на Leigh. Трябва да се отбележи, че моделът на мишката покрива само една от многото причини за генетичното заболяване. От друга страна, mTOR работи на широко ниво. Kaeberlein би могъл да си представи, че други митохондриални заболявания реагират на терапията. В детайли това би зависело от опит.