Синдром на Prader-Willi (PWS), мултисистемно сложно генетично заболяване
PWS - синдром на Prader-Willi
DZ2 - диабет тип 2
OSA - обструктивна сънна апнея
ИТМ - индекс на телесна маса
IGF-1 - растежен фактор на инсулин-1
FSH - фоликулостимулиращ хормон
SEZ - прекомерна сънливост през деня
Какво е синдром на Prader-Willi
Синдромът на Prader-Willi (PWS) е сложно мултисистемно генетично заболяване, причинено от липса на генна експресия в областта на наследяване по бащина линия 15q11.2-q13. Има три основни генетични подтипа в PWS: бащина делеция 15q11-q13 (65-75% от случаите), майчина еднородствена дисомия 15 (20-30% от случаите) и дефект на печата (1-3%). Анализът на метилирането на ДНК е единствената техника, която ще диагностицира PWS и в трите молекулярно генетични типа.
Клиничните прояви се променят с възрастта
С възрастта на индивида стават очевидни други характеристики като нисък ръст, прекомерно наддаване на тегло, забавяне на развитието, когнитивни увреждания и поведенчески проблеми. Фенотипът вероятно се появява поради хипоталамусна дисфункция, която е отговорна за хиперфагия, висок праг на болка, хиперсомния и множество ендокринни аномалии, включително дефицит на растежен хормон и стимулация на щитовидната жлеза, хипогонадизъм и надбъбречна недостатъчност. Затлъстяването и неговите усложнения са основните причини за заболеваемост и смъртност при PWS.
Синдром на Prader-Willi: въведение
Синдромът на Prader-Willi (PWS) е описан за първи път от Prader и колеги през 1956 г. [1] и сега е признат като геномно разстройство на печата, при което диференциалната експресия на гени в зависимост от родителския произход допринася за процеса на печат. . Грешките в геномния печат, които се появяват по време на мъжката и женската гаметогенеза, причиняват PWS и включват загуба на бащина генна експресия, която обикновено е активна и локализирана в хромозомната област 15q11-q13 [2].
За разлика от това, загубата на майчино експресирана експресия на гена UBE3A в този регион води до синдром на Angelman (AS), съвсем различно клинично състояние [3]. Около две трети от индивидите с PWS имат наследствена de novo бащина делеция на хромозомната област 15q11-q13. Останалите индивиди имат майчина дизомия 15 в приблизително 25% от случаите или имат дефекти в геномния печатния център поради микроделеции или епимутации, открити в по-малко от 3% от случаите [4]. В много редки случаи се отчитат хромозомни транслокации или пренареждания на 15q11-q13 региона [4].
Честа причина за затлъстяване
С приблизително разпространение на 1/10 000–1/30 000, PWS е най-честата причина за животозастрашаващо затлъстяване и първото признато разстройство, свързано с геномния печат при хората [5]. Еднообразно засегнатите новородени имат значителна хипотония, затруднения в храненето и отказ от растеж, последван от ранно детство от прекомерен апетит, с постепенно развитие на затлъстяване, нисък ръст и/или намален темп на растеж, интелектуални увреждания (среден IQ 65) и поведенчески разстройства (напр. Темперамент, изблици) [6].
Хипоталамусната дисфункция е замесена в много прояви на този синдром, включително хиперфагия, температурна нестабилност, висок праг на болка, нарушено сънно дишане и множество ендокринни аномалии [6].
Клинични прояви и характерни черти на синдрома на Прадер-Вили
Тежка хипотония се наблюдава постоянно при раждането и в неонаталния период [6]; следователно, PWS трябва да се има предвид във всички случаи на необяснима неонатална хипотония. Други характеристики, отбелязани през неонаталния период, включват летаргия, затруднено хранене, гъста слюнка и увеличено съотношение на обиколката на черепа/гръдната обиколка, малките полови органи както при момчетата, така и при момичетата с чест крипторхизъм при момчетата. При нелекувани по-големи деца със затлъстяване, забавяне на развитието, нисък ръст и/или нисък темп на растеж, дисморфични характеристики, включително тесен бифронтален диаметър, пукнатини с форма на бадем, тънка горна устна с формата на устата обърната надолу, ръце и малки крака, прави ръбове на ставите на ръцете и вътрешните крака [6].
Диагностични критерии
Критериите за клинична диагностика са установени с международен консенсус през 1993 г. [7]. Впоследствие стават достъпни окончателни молекулярно-генетични тестове за лабораторна диагностика на PWS. Впоследствие тези клинични критерии бяха изменени, за да помогнат да се определят лицата, за които са посочени допълнителни и подходящи за възрастта диагностични тестове (маса 1). Анализът на метилиране на ДНК е най-ефективният начин за потвърждаване на диагнозата, ако PWS има клинична подозрение, но няма да идентифицира генетичния подтип [6].
маса 1. Предложени нови критерии за насърчаване на ДНК тестове за синдром на Prader-Willi (PWS)
* адаптиран от Gunay-Aygun et al. [20]
Раждане до 2 години
1. Тежка хипотония и слабо смучене
1. Хипотония със слаба анамнеза за смучене
2. Забавяне на глобалното развитие
3. Нисък ръст и/или нисък темп на растеж
1. История на хипотония със слабо смучене
2. Забавяне на глобалното развитие
3. Прекомерно хранене с централно затлъстяване, ако е неконтролирано
13 години до зряла възраст
1. Когнитивно увреждане; обикновено леко интелектуално увреждане
2. Прекомерно хранене (хиперфагия; мания за храна) с централно затлъстяване, ако е неконтролирано
3. Хипогонадизъм и/или типични поведенчески проблеми (включително темперамент и обсесивно-компулсивно разстройство)
4. Малък ръст; малки ръце и крака
Класически в PWS са описани две фази на хранително развитие: фаза 1, при която индивидът се представя с лошо хранене и хипотония, често със забавяне в развитието; и фаза 2, която се характеризира с „хиперфагия, водеща до затлъстяване“ [2,6], но наскоро бяха идентифицирани общо седем различни хранителни фази, с пет основни фази и подфази във фази 1 и 2 [8]. Повишаването на апетита се наблюдава във фаза 2b на възраст 4,5–8 години, докато класическата хиперфагия става очевидна във фаза 3 (таблица 2).
Таблица 2. Клинични характеристики на хранителните фази, наблюдавани при синдрома на Prader-Willi
* адаптиран от Miller et al. [23]
Намалени движения на плода и по-ниско тегло при раждане
Хипотония с трудности при хранене (0–9 месеца)
Нуждае се от помощ при хранене или чрез сонда за хранене (назална/орална стомашна сонда или гастростомна сонда), или орално асистирана със специфични устройства
Намален апетит
Без хранене и нормален растеж (9-25 месеца)
Повишаване на теглото без увеличаване на апетита (2,1–4,5 години)
Увеличаване на теглото до затлъстяване, ако се даде препоръчителната дневна доза [RZR] за калории
Обикновено тя трябва да бъде ограничена до 60–80% от RZR, за да се предотврати затлъстяването
Теглото и апетитът са повишени (4,5–8 години)
Той ще затлъстее, ако му бъде позволено да яде това, което иска
Хиперфагичен, рядко се чувства пълноценен (от 8 години до зряла възраст)
Те постоянно мислят за храна с темпераменти, свързани с храната
Апетитът е ненаситен (за зряла възраст)
Подобрен контрол на апетита и темперамента
Повечето възрастни не са преминали през тази фаза и може би някои (повечето) никога няма да го направят
През последните две десетилетия се наблюдава значително увеличаване на разбирането на механизмите, които контролират поведението на апетита, състава на тялото и консумацията на енергия. Много региони на цялата централна нервна система играят критична роля в тези процеси, но по-специално хипоталамусът получава и оркестрира различни сигнали, за да произведе координирани промени в енергийния баланс.
Ниво на Грелин
Грелин, 28-аминокиселинен пептид, произведен в стомаха, е единственият периферен хормон, който предава сигнала за ситост. Плазмените нива на грелин при затлъстели хора с PWS са по-високи, отколкото при всяка друга форма на затлъстяване и се счита за един от факторите, допринасящи за тяхното затлъстяване [9]. Циркулиращите нива на грелин са повишени при малки деца с PWS много преди появата на хиперфагия, особено в ранната фаза на апетита и лошото хранене [10]. Въз основа на тези проучвания изглежда малко вероятно само високите нива на грелин да бъдат пряко отговорни за прехода към хиперфагични хранителни фази при PWS.
Диабет тип 2, докладван при популацията с PWS
Берини и колеги [17] оценяват размера на аденотонзиларите при 50 деца с PWS, преди да започнат лечение с GH на 6 седмици, 6 месеца, 12 месеца и след това ежегодно до 4 години. Три деца развиха тежка OSA, която изискваше прекратяване на терапията с растежен хормон. Тази група откри пряка корелация на OAHI с размера на аденоидите, но не и с размера на амигдалата или плазмените нива на IGF-1 [17]. Поради това се препоръчва всички лица с PWS да бъдат изследвани за нарушение на съня. Докато скрининговите въпросници и физическите прегледи могат да бъдат полезни, никой не е показал добра специфичност или чувствителност [18]. Мненията се различават относно времето и честотата на оценките на съня, но повечето се съгласяват, че е подходящо да се изследват деца преди започване на терапия с GH и след това периодично, особено със значителни промени в теглото, преди и след адено-тонзилектомия и преди гръбначна или краниофациална интервенция.
Малък ръст
Ниският ръст е основна характеристика на хората с PWS. Децата с PWS не успяват да покажат ускорението на растежа, наблюдавано в пубертета, а средната крайна височина без лечение е 148 cm при момичетата и 155 cm при момчетата [19]. Диаграми за растеж са разработени за деца без лечение на GH и деца с PWS. Децата със затлъстяване без PWS намаляват секрецията на GH, като същевременно поддържат нормални нива на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) и нормална височина. Децата с PWS са ниски, с ниски серумни нива на GH и IGF-1, така че се счита за истински дефицит на GH [19].
Други функции
Децата с лекувани с GH PWS в детска възраст могат да достигнат нормален ръст за възрастни [20]. Благоприятните ефекти върху телесното тегло, телесния състав и способността за упражнения, открити в тези проучвания, доведоха до проучвания на GH ефекти, които не са свързани с височината. В едно проучване 60 деца в предпубертетна възраст на възраст между 3,13 и 7,16 години са имали нормален ръст и дългосрочни положителни ефекти върху поддържането на телесния състав след 8 години лечение с GH, без неблагоприятни ефекти върху хомеостазата на глюкозата, серумните липиди., кръвно налягане и костно съзряване [21]. Сърдечно-съдови характеристики при затлъстели възрастни, включително по-малък размер на лявата камера и по-ниска систолна функция са подобни на тези, съобщени при дефицит на GH при възрастни [22].
Разпространение на сколиоза при синдром на Prader-Willi
Разпространението на сколиозата при PWS е високо (30–80%) [23]. Сколиозата е основна грижа за пациентите с лекувана с GH PWS. Разпространението, появата и прогресирането на сколиозата не се влияят от лечението с генотип или растежен хормон [20]. Следователно, сколиозата вече не е противопоказание за лечение на GH при деца с PWS. Въпреки това, поради високото разпространение на сколиозата и потенциално свързаните с тях заболеваемост при пациенти с PWS, се препоръчват редовни физически прегледи и периодични рентгенографски оценки на гръбначния стълб.
хипогонадизъм
Хипогонадизмът е често срещана клинична характеристика при PWS. Клиторната хипоплазия и малките срамни устни при жените, както и хипопластичните скротални торбички при мъжете са очевидни при раждането. Едностранният или двустранният крипторхизъм е наличен при 80-90% от мъжете [24]. Въпреки че момичетата са имали нормално начало на пубертета, тяхната еволюция е забавена в сравнение с нормалната популация. Моделът на дисфункция на половите жлези при жени с PWS (първичен и комбинация от първичен гонаден дефект и хипоталамусна дисфункция) изглежда подобен на този, наблюдаван при момчета, юноши и възрастни с PWS [25].
Прайдер орхидея метър
Поради голямото разпространение на преждевременната адренархия при PWS [26], често свързано с появата на срамната или аксиларната коса, се изисква внимателна оценка, за предпочитане с помощта на хидрометър на Prader, за да се демонстрира допълнително разширяване на тестисите като първи признак на пубертет. при момчета (обемът на тестисите по-голям от 4 ml показва началото на пубертета) и развитието на гърдите на Танер II етап като първи признак на пубертет при жени с PWS. Подобно на много други прояви на PWS, се смята, че хипогонадизмът е класически от хипоталамусен произход. Въпреки това, наскоро се появиха доказателства в подкрепа на първичната гонадна недостатъчност като значителен принос за мъжкия хипогонадизъм [27]. Други проучвания също показват комбинирана картина на хипогонадотропен хипогонадизъм с относително ниски стойности на LH и първичен хипогонадизъм с ниски нива на инхибин В и относително високи нива на FSH [27].
Подобно на други ендокринопатии при PWS, се смята, че етиологията на хипотиреоидизма е от централен произход. Съобщава се за хипотиреоидизъм при приблизително 20-30% от децата с PWS [28]. Лечението с левотироксин не трябва да се предписва рутинно при деца с PWS, освен ако не се потвърди чрез тестване на функцията на щитовидната жлеза. Препоръчва се първоначалният тест за функция на щитовидната жлеза (FT4 и TSH) да се извърши през първите 3 месеца от живота, освен ако те са имали нормален скрининг за новородени и ежегодно след това, особено ако пациентът се лекува с GH.
Въз основа на генерализирана хипоталамусна дисфункция, децата и възрастните с PWS са изложени на риск от централна надбъбречна недостатъчност. Актуалната информация за ранната диагностика и лечение на хора със синдром на Prader-Willi е важна за всички лекари и ще бъде полезна при предвиждането и управлението или намаляването на усложненията, свързани с това рядко затлъстяване.