Синдром на имунна дисрегулация, поледондокринопатия, ентеропатия (IPEX)
Медицински експерт на статията
Синдромът на X-свързано имунно разстройство, малабсорбция и полиендокринопатия (имунодисрегилация, полиендокринопатия и ентеропатия, X-Linked - IPEX) е рядко тежко заболяване. За първи път е описано преди повече от 20 години в голямо семейство, където е разкрито наследството на секса.
Патогенеза на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, поледондокринопатия и ентеропатия
Показано е, че IPEX се развива в резултат на CD4 + дисфункция на клетъчните функции като повишена активност на Т-клетките и свръхпроизводство на цитокини. Моделът IPEX е мишката "Scurfy" (sf). Болестта при тях е Х-свързана и се характеризира с кожни лезии, забавяне на развитието, прогресираща анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза, лимфаденопатия, хипогонадизъм, инфекции, диария, стомашно-чревно кървене, кахексия и ранна смърт. Когато имунологичните проучвания разкриват повишена активност на CD4 + клетки, които хиперпродуцират цитокини (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y и TNF-α). През 2001 г. при мишки бяха открити мишки от гена f0хр3. Този ген кодира протеин - захарин, участващ в регулирането на генетичната транскрипция.
Генът f0xp3, отговорен за развитието на IPEX, се преобразува в Xp11.23-Xq13.3 близо до гена WASP. Специфично се експресира от CD4 + CD25 + редовни Т клетки. При пациенти с IPEX са идентифицирани мутации в този ген.
Обикновено автореактивните Т и В клетки се подлагат на елиминиране по време на узряването. Заедно с пасивните механизми за самопоносимост в този процес участват CD4 + регулаторни Т клетки (клетки), които поддържат активиране на потискане на периферната Tn самопоносимост и разширяване на автореактивните Т-лимфоцити. Повечето CD4 + Tr клетки официално експресират CD25.
Генът f0xp3, кодиращ протеин scurfin, който инхибира транскрипцията, се експресира изрично върху CD25 + CD4 + r клетки в тимуса и периферията. CD25 + CD4 + Tr клетки са популация от функционални зрели лимфоцити, които разпознават широк спектър от „местни“ и „чужди“ антигени. Липсата на Tr в тимуса води до развитие на автоимунни заболявания. Показано е, че CD25 + CD4 + Т клетки в периферната кръв експресират f0xp3 и могат да потиснат активирането и разширяването на други Т клетки. на същото потискане като CD25 + CD4 + Tr CD25-Tr клетките могат да станат CD25 + след антигенна стимулация.
Симптоми на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, полендокринопатия и ентеропатия
Основните симптоми на синдрома на свързана с Х имунна дисрегулация и полиендокринопатия са ентеропатия, едокринопатия, отрицателна ентеропатия на целиакия, екзема, автоимунна хемолитична анемия. Клиничните прояви обикновено се развиват в перинаталния период или в първите месеци от живота. Описани са единични случаи на IPEX „късно начало“ (след първата година от живота и дори при възрастни).
Обикновено първите симптоми на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и малабсорбция са диабет тип 1 и ентеропатия при условие на секреторна диария или илеус. При пациенти с диабет, въпреки употребата на инсулин, е трудно да се постигне евгликемия. Причината за диабета при IPEX е унищожаването на островните клетки поради възпаление, а не тяхната агенеза, както се смяташе преди. Понякога диарията се развива преди започване на храненето и винаги се увеличава на фона на храненето, което често води до невъзможност за използване на ентерално хранене. Използването на диетата на аглиадин в повечето случаи е неефективно. Често диарията е придружена от чревно кървене.
Други клинични симптоми на свързан с Х синдром на имунна дисрегулация, полендокринопатия и ентеропатия се проявяват особено при пациенти на възраст над три години. Както вече беше посочено по-горе, те включват екзема (атопичен или ексфолиативен дерматит), тромбоцитопения, положителна хемолитична анемия на Coombs, автоимунна неутропения, лимфаденопатия, хипотиреоидизъм. При пациенти, които не страдат от диабет, често се развиват артрит, астма, улцерозен колит, мембранозна нефропатия и интерстициален нефрит, саркоидоза, периферна полиневропатия.
Инфекциозните прояви (сепсис, включително свързана с тях катетеризация, перитонит, пневмония, септичен артрит) не винаги са усложнение на имуносупресивната терапия. Основните патогени на инфекциите са Enterococcus и Staphylococcus aureus. Причините за повишената склонност към инфекции могат да бъдат имунни дисрегулации и/или неутропения. Наличието на ентеропатия и кожни лезии допринася за инфекции.
Забавянето на растежа може да започне антенатално, а кахексията е често срещан симптом на синдрома на IPEX. Oka се развива по няколко причини: ентеропатия, лошо контролиран диабет, повишено освобождаване на цитокини.
Най-честите причини за смърт при пациентите са кървене, сепсис, неконтролирана диария и усложнения на диабета. Фаталните резултати често са свързани с ваксинация, вирусни инфекции и други екзогенни имуностимулиращи ефекти.
Лабораторни индекси на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, полендокринопатия и ентеропатия
Съотношението на CD4 +/CD8 + субпопулациите на Т лимфоцитите в периферната кръв към нормалните стойности при повечето пациенти. Количеството HLA-DR + и CD25 + Т клетки се увеличава. Пролиферативният отговор на лимфоцитите към митогените е леко намален или нормален. Стимулирането на лимфоцитите от митогени in vitro води до повишена експресия на IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и намалена експресия на INF-γ. При повечето пациенти серумната концентрация на нормални IgA, IgG и IgM имуноглобулини, само в редки случаи разкрива хипогаглоглобулинемия, намалено производство на специфични антитела след ваксинация и намалена пролиферативна активност на Т-клетките. Често се открива еоейнофилия. Автоантитела се откриват при повечето пациенти, това антитяло към панкреатичните островни клетки, инсулин dekarboksilzze глутаминова киселина (глутаминова киселина декарбоксилаза - GAD), гладки мускули, еритроцити, чревен епител, глиадин, бъбречни антигени, тиреоидни хормони, кератинок.
Хистологичното изследване разкрива атрофия на чревната лигавица, инфилтрация на плаката и субмукозния слой с възпалителни клетки. Възпалителна инфилтрация присъства в много органи. В панкреаса - огнища на възпаление и намаляване на броя или липсата на островни клетки; в черния дроб - холестаза и мастна дегенерация; в кожата - инфилтрация на имунни клетки и промени, характерни за псориатичната дисплазия; в бъбреците - тубулоинтерстициален нефрит, фокална тубуларна аплазия, мембранна гломерулопатия и гранулирано имунно отлагане в базалните мембрани на гломерулите и тубулите.
Лечение на свързан с Х синдром на имунна дисрегулация, поледондокринопатия и ентеропатия
Постоянната имуносупресивна терапия, включително циклоспорин А, такролимус, кортикостероиди, инфликсимаб и ритуксимаб, има положителен ефект при някои пациенти. Дългосрочната употреба на такролимус е ограничена поради токсичност. В повечето случаи, въпреки лечението, болестта продължава да напредва стабилно.
Трансплантацията на стволови клетки е извършена само при няколко пациенти и наличните резултати не позволяват оценка на ефективността му при синдром на IREH.