Синдром на хипоталамо-хипофизната стволова секция; Списание Гален
Специалист по ендокринология,
Болница Санамед Букурещ
Синдромът на хипоталамо-хипофизната стволова секция (SSTH) е рядък вроден дефект с различна степен на дефицит на хипофизен хормон. Признаците и симптомите на SSTH в неонаталния период и в детството често се пренебрегват и поради това диагнозата се забавя. Типичните прояви на SSTH могат да бъдат открити чрез ядрено-магнитен резонанс. Няколко гена в сигналните пътища Wnt, Notch и Shh, свързани с развитието на хипоталамус-хипофизата, като PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF и HESX1 са свързани с появата на SSTH. В повечето случаи обаче етиологията остава неизвестна.
Ключови думи: синдром на хипоталамо-хипофизарния ствол, генетични мутации, хипопитуитаризъм
Синдромът на прекъсване на стъблото на хипофизата (PSIS) е рядък вроден дефект, който има различна степен на дефицит на хипофизен хормон. Признаците и симптомите на PSIS през неонаталния период и кърмачеството често се пренебрегват и поради това диагнозата се забавя. Типичните прояви на PSIS могат да бъдат открити с помощта на ядрено-магнитен резонанс. Установено е, че няколко гена в сигналните пътища Wnt, Notch и Shh, свързани с развитието на хипоталамус-хипофизата, като PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF и HESX1, са свързани с PSIS. Независимо от това, етиологията в повечето случаи все още остава неизвестна.
Ключови думи: синдром на прекъсване на стъблото на хипофизата, генетична мутация, хипопитуитаризъм
Въведение
Синдромът на хипоталамо-хипофизната стволова секция (SSTH) е рядък вроден дефект, проявяващ се с различна степен на дефицит на хипофизен хормон [1-3]. Изчислената честота на SSTH е приблизително 0,5 на 100 000 раждания [4-6]. Въз основа на ядрено-магнитен резонанс (MRI), SSTH е докладван за първи път през 1987 г. с типични характеристики: много тънък или отсъстващ хипоталамо-хипофизен ствол, извънматочна задна хипофиза и хипоплазия или аплазия на предна хипофизна жлеза [7,8]. Много случаи на SSTH първоначално се диагностицират като дефицит на растежен хормон, изолиран хипогонадотропен хипогонадизъм или други видове хипопитуитаризъм въз основа на съответните клинични находки. С развитието на технологиите за изображения беше установено, че SSTH е причина за хипопитуитаризъм. При Fernandez-Rodriguez и колеги [9] е установено, че хипоталамо-хипофизната стволова дисгенезия е налице при 11,2% от възрастните пациенти с хипофизна недостатъчност, а SSTH е идентифицирана при 29 от 46 пациенти с хипофизна недостатъчност. идиопатичен хормон на растежа [10].
Повечето случаи на SSTH са спорадични и рядко фамилни (5%) [11]. Етиологията на SSTH остава неуловима и в момента SSTH не може да се очаква преди раждането. След поставяне на диагнозата пациентът се нуждае от хормонозаместителна терапия през целия живот. Повишената честота на перинатални събития предполага етиологична връзка между перинаталното увреждане и SSTH. Съществуването на фамилни случаи и наличието на свързани генетични аномалии, особено дефекти по средната линия, показват генетични промени като основен патогенетичен механизъм, поне при някои пациенти [5,12-14]. Тази статия представя преглед на клиничните характеристики на SSTH и обобщава сегашното разбиране за патогенните механизми, лежащи в основата на този рядък синдром.
Клинични характеристики
Синдромът на хипоталамо-хипофизарния ствол се среща предимно в неонаталния и детския период, но често се пренебрегва. Клиничните находки на SSTH са представени в таблица 1. Неонаталният фенотип включва микропенис, крипторхизъм, хипогликемия и жълтеница. В рамките на проучване на Tauber и колеги при четири от 35 пациенти е установено вътрематочно забавяне на растежа [14]. Като се има предвид, че може да не се наблюдава забавяне на вътрематочния растеж при новородените, трябва да се обърне повече внимание на симптомите, описани по-горе в неонаталния период и в детска възраст [15]. Най-честото представяне на SSTH в детска възраст е забавяне на растежа. За повече от половината от пациентите височината и теглото са под третия процентил, а костната възраст се забавя [9,16]. Увеличението за година по отношение на височината е по-малко от 3 см, а скокът на растежа отсъства [17].
маса 1. Клинични прояви и хормонален статус при пациенти със синдром на хипоталамо-хипофизната стволова секция (SSTH)
Отличителни черти на SSTH са докладвани от Karaca и неговите сътрудници [13] на двама братя и сестри, засегнати от семейство, свързано със SSTH: хипотелоризъм, рядка коса, широка носна основа. Друго проучване показва дисморфични черти на лицето, включително широко чело с изпъкнала челна кост, спирални предвери, висок носен мост с луковичен носен връх, къса брадичка с тънка горна устна и фина коса над нея [6]. Tatsi и колеги [18] съобщават за трима пациенти със SSTH, които са имали един централен резец. Не всички от тези характеристики обаче са наблюдавани при китайски пациенти със SSTH [17,19]. 112 спорадични случая са изследвани ретроспективно през последните 10 години при тази популация и като клинични елементи са наблюдавани само редки косми и един централен резчик.
Синдромът на хипоталамо-хипофизарния ствол е свързан с няколко средни линии и/или други малформации. Делът на малформациите варира в различните проучвания, което показва хетерогенността на участниците в тези изследвания. Средните малформации при пациенти с SSTH включват малформации на Chiari I [20], агенезия на преградата, частична агенезия на калус, стеноза на медуларен канал, хипоплазия на зрителния нерв, колобома на ретината, септо-оптична дисплазия, краниофарингеален канал и преграда на горната устна и небцето. [21,22]. Екстрахипофизарните аномалии включват бъбречни малформации, като едностранна бъбречна агенезия или хипоплазия. При пациенти с SSTH могат да се наблюдават симптоми на анемия на Fanconi, синдром на Палистър-Хол и синдром на Currarino Stilling-Duane [23].
Хормонален статус
Повишена честота на множество хормонални дефицити на предната част на хипофизната жлеза се съобщава при всяка серия пациенти с SSTH [24 - 26]. В сравнение с пациенти с дефицит на растежен хормон и нормален хипоталамо-хипофизен ствол, пациентите с SSTH са склонни да имат пълен дефицит на растежен хормон и комбиниран дефицит на хипофизен хормон [19]. От всички хормонални дефицити, дефицитът на растежен хормон е най-често срещан при повечето пациенти. Уанг и колеги [27] установяват, че разпространението на дефицита е съответно 100%, 97,2%, 88,2% и 70,3% за дефицит на растежен хормон, дефицит на гонадотропин, дефицит на ACTH и, Дефицит на TSH. Подобни резултати са докладвани от Kikuchi и неговите сътрудници [28], като разпространението е 100%, 72,7%, 27,5% и 45,5%.
Хиперпролактинемия може да присъства при пациенти с SSTH. В проучването на Kikuchi и неговия екип [28], разпространението е 18,1% (2 пациенти от 11), докато е 4% в проучване на Chen [29]. Рейно и колеги [11] съобщават, че дефицитът на пролактин е 14,5%, а разпространението на хиперпролактинемия е 6,9%.
Нивата на хормона на ADH изглежда са нормални при повечето пациенти. Въпреки че повечето пациенти с хормонален дефицит имат съответни прояви, степента на безвкусен диабет, причинена от дефицит на антидиуретичен хормон, е променлива. Уанг и колеги [16,19] съобщават, че 34 от 59 деца със SSTH са имали безвкусен диабет, което е рядкост в други доклади. Интересното е, че Кикучи и неговият екип [28] съобщават, че никой от деветте пациенти, които са имали ектопичен заден лоб, не е показал полидипсия или груба полиурия. За разлика от това, тримата пациенти с отсъстващ заден лоб на хипофизата са имали безвкусен диабет [28]. В проучване на Genovese и колеги [28], времената на интензивност на ЯМР показват, че съдовата мрежа на ектопичната задна хипофиза е артериална и също така, че остатъчната предна хипофизна жлеза получава кръв от основна артериална система. По този начин може да има разлики между пациенти без съдов компонент и пациенти, чийто хипофизен съдов компонент е запазен [30].
ЯМР характеристики
Магнитно-резонансните изображения на SSTH могат да варират. Тънката хипофизна жлеза, заедно с ектопичната неврохипофиза и прекъснат хипоталамо-хипофизен ствол са типични характеристики на ЯМР при SSTH [31]. При някои пациенти отклоненията могат да бъдат ограничени до извънматочна задна хипофиза или прекъснат хипоталамо-хипофизен ствол [22,32,33]. Предната хипофизна хипоплазия и отсъствието на хипоталамо-хипофизния ствол са налице в повечето случаи (98,3%), а често е налична и извънматочна неврохипофиза (91,4%). Сред пациентите с SSTH с ектопична неврохипофиза 60,4% са локализирани в инфундибуларната вдлъбнатина и 18,9% в хипоталамуса [19].
Съществува и по-лека форма на SSTH с видим, но много тънък хипоталамо-хипофизен ствол [29, 34]. Резултатите от ЯМР за SSTH са показани на Фигура 1.
етиопатогенеза
Перинатални събития
Предложени са различни хипотези за обяснение на етиологията на SSTH. Механичното разкъсване на хипоталамо-хипофизарния ствол или исхемия на хипоталамо-хипофизния ствол по време на раждането при тазово предлежание са замесени като основна етилология на SSTH, тъй като раждането в таза е по-често свързано с дефекта, отколкото изолирана хипофизна хипоплазия. Честотата на ражданията в таза обикновено е по-висока от 60% сред пациентите с SSTH, което е много по-високо, отколкото в общата популация (4%) [35]. Магни и колеги [36] съобщават, че 15 от 22 (68,1%) пациенти със SSTH са имали тазова форма, докато Гуо и неговият екип [17] са докладвали презентация при 40 от 45 (88, 9%) от пациентите. В проучване, в което са участвали 13 китайски деца, петима са имали тазово предлежание, а други пет са имали различен тип предлежание [37]. Едно от възможните обяснения е, че хипофизната недостатъчност може да бъде причинена от преходна аноксия на хипоталамуса при раждането [38, 39]. Друга хипотеза е, че хипоплазията и дисфункцията на предния лоб причиняват намалена хормонална секреция, което от своя страна причинява повишена честота на тазовите предлежания [20].
В допълнение към хипоксията в резултат на необичайно раждане, високото разпространение на перинаталните събития показва други етиологии на SSTH. Едно от обясненията е, че пръчката може да се реже механично. Стъблото свързва хипофизната жлеза с хипоталамуса чрез малък отвор в мембранните сели, като по този начин е уязвимо за трансекция. Друго обяснение е, че вродената хипоплазия или дисплазия на хипофизната жлеза и стъблото могат да съществуват едновременно [28].
Генетични варианти
Наскоро беше идентифицирано ново хомозиготно несинонимно заместване в гена GPR161, използващо пълно секвениране на екзома. И двамата родители и две незасегнати деца са имали този вариант в хетерозиготно състояние, а здравата сестра е имала див тип [13]. Bashamboo и колеги [46] идентифицират нова хетерозиготна безсмислена мутация в гена CDON в семеен случай на SSTH без холопрозенцефалия, която показва неонатална хипогликемия и холестаза, свързани с дефицит на GH, TSH и ACTH. Мутацията е наследена от майка й, която е претърпяла операция от страбизъм като дете.
Перспективи
В резултат на напредъка в биоинформатиката и технологиите за секвениране, секвенирането от следващо поколение се използва за диагностициране на менделови разстройства [60]. Общоприето е обаче, че последователността на Sanger е най-надеждният тест за потвърждаване на мутации, тъй като резултатите от последователността от следващо поколение могат да включват грешки. Освен това, настоящата стратегия за анализ за секвениране от следващо поколение се фокусира главно върху туморни целеви лекарства или уникални генетични заболявания и не е подходяща за редки заболявания.
Тъй като SSTH е случаен дефект с изключително ниско разпространение и клиничните характеристики на пациентите в различни страни могат да варират, трябва да се създадат международни бази данни за всички документирани случаи. Прилагането на съвременни генетични и биоинформатични инструменти ще бъде важно за определяне на молекулярната етиология на SSTH и за подпомагане на диагностицирането и лечението на това рядко заболяване. Предлага се мултигенните ефекти да играят роля в етиологията на SSTH и настоящите проучвания не предоставят функционални индикации за съобщените гени. В бъдещи проучвания тестването на синергични ефекти върху животински модел ще бъде идеалният избор за разбиране на патогенезата на SSTH.
заключения
Синдромът на хипоталамо-хипофизната стволова секция е рядък дефект, проявен от дефицит на хипофизен хормон. Трябва да се внимава през неонаталния период и в детска възраст, за да се позволи ранна диагностика на SSTH въз основа на клинични данни и типични характеристики, наблюдавани при ЯМР изследване. Най-честото представяне на SSTH е забавяне на растежа след определена възраст. Перинаталните събития, съчетани с генетични мутации във важни ембриологични пътища за развитие като Wnt, Notch и Shh, могат да допринесат синергично за патогенезата на SSTH. Необходими са допълнителни функционални проучвания за откриване на етиопатогенезата на SSTH.