Синдром на Фанкони
Синдром на Фанкони е състояние на проксималните бъбречни тубули, което причинява загубата в урината на аминокиселини, глюкоза, фосфати, пикочна киселина, бикарбонат. Пациентът има дефицит на растеж, полиурия, полидипсия, дехидратация, рахит (при деца) и остеопороза и остеомалация при възрастни. Пациентът също има загуба на минерални соли в урината, биохимично с хипокалиемия, метаболитна ацидоза, хиперкалциурия, албуминурия.
Патофизиология
На нивото на проксималната извита тръба повечето физиологично филтрирани вещества се реабсорбират: албумин, аминокиселини, глюкоза, бикарбонат, натрий, хлор, фосфат, пикочна киселина. Тези процеси на реабсорбция се осъществяват чрез ендоцитоза, медиирана от мегалин/кубилин протеини и натриево зависими транспортери. Процесът на ендоцитоза е много важен за реабсорбцията и за разграждането на протеини, които преминават бариерата на гломерулната филтрация. Протеини, които преминават през гломерулния филтър (албумин, протеини с ниско молекулно тегло, хормони, витамин-свързващи протеини), се реабсорбират от мегалин и медиирани от кубилин процеси на ендоцитоза (рецептори, участващи в процеса на ендоцитоза) от луминалната мембрана. След това белтъчно-рецепторният комплекс се включва в ендозомата. Дисоциацията на протеиновите рецептори възниква в ендозомата. Рецепторът се рециклира до леката мембрана и реабсорбираните продукти се преработват в лизозоми. Тази дисоциация на рецептора от продукта на реабсорбцията се осъществява в кисела среда, зависима от концентрацията на H + и Cl- в ендозомата, концентрация, поддържана от H + ATP-аза (протони) и хлорния канал ClC-5.
Промяната в процеса на ендоцитоза засяга рециклирането на транспортните протеини (мегалин и кубилин) към луминалната мембрана, което води до намаляване на реабсорбцията. По този начин значителни количества албумин, нискомолекулни протеини, електролити ще се загубят в урината. Кадмият инхибира протонната АТФаза и митохондриите, произвеждайки синдром, подобен на Fanconi. Фолимицин, друг инхибитор на протонната АТФаза, предотвратява реабсорбцията на албумин от проксималната извита тръба. При болестта на Дент, състояние, характеризиращо се с дефект в хлорния канал на ClC-5, има прояви, подобни на тези на синдрома на Fanconi, вторични при промяната на процеса на рециклиране на мегалина в луминалната мембрана. Мегалинът се открива при анализа на нормалната урина. При пациенти с болест на Дент или такива със синдром на Лоу в урината липсва мегалин.
Реабсорбцията на разтворители (глюкоза, фосфати, аминокиселини, бикарбонат) от проксималната извита тръба се постига чрез мембранна транспортна система, която зависи от Na +, митохондриалната енергия и ATPase Na + и K + в базалната мембрана. Ако производството на енергия, необходимо за работата на тези помпи, се промени, се засяга транспортирането на нивото на проксималната извита тръба.
Въпреки че двата бъбрека тежат по-малко от 1% от телесното си тегло, те консумират 10% от общата си енергия в покой. По-голямата част от енергията се използва в проксималната извита тръба при транспортни процеси. Когато възникнат дефекти при генериране на енергия, транспортът на продуктите на реабсорбция се променя в проксималната извита тръба, явление, което определя синдрома на Fanconi, характеризиращ се с загуби на аминокиселини, глюкоза, фосфат, бикарбонат, пикочна киселина в урината.
етиология
Синдромът на Фанкони е от три вида: наследствен, придобит и произведен от екзогенни вещества.
Наследственият тип е следствие от вродени метаболитни аномалии. Придобитата форма се определя от имунни реакции, от нефротичен синдром или от натрупване на анормални протеини. Екзогенните вещества, отговорни за синдрома на Фанкони, са: лекарства, химикали, тежки метали.
Наследствен синдром на Фанкони
Болест на вдлъбнатините
Синдром на Лоу (OCRL окуло-церебро-бъбречен синдром)
Mitocondriopatii
Цистиноза
галактоземия
Наследствена непоносимост към фруктоза
Болест за съхранение на гликоген от тип I (von Gierke)
Синдром на Фанкони-Бикел
Тирозинемия I
Болест на Уилсън
Това е автозомно-рецесивно състояние, при което метаболизмът на Cu мед е променен. Засегнати са множество органи. Засегната е билиарната екскреция на Cu и свързването на церулоплазмин, което причинява увреждане на черния дроб, невронална дегенерация.
Приблизително 40% от пациентите са с чернодробно увреждане, 40% с екстрапирамидни прояви, 20% с поведенчески и психични разстройства.
Излишното натрупване на Cu в бъбреците води до бъбречна тубулна дисфункция. Проявите на синдром на Fanconi при тези пациенти се проявяват преди чернодробни симптоми. Те представят глюкозурия, аминоацидурия, хипофосфатурия, хиперурикозурия, протеинурия. Те също могат да имат рахит, остеомалация, хиперкалциурия, камъни в бъбреците, нефрокалциноза.
Терапията има за цел да премахне Cu от тялото, като използва Cu хелатори (D-пенициламин) и избягва храни, съдържащи Cu: шоколад, ядки, гъби, черен дроб.
Придобит синдром на Фанкони
Нефротичният синдром е свързан със синдрома на Fanconi. Сегментарната гломерулосклероза може да причини нефротичен синдром.
Имунни или хематологични нарушения са свързани с протеинурия: множествен миелом, синдром на Sjӧgren, амилоидоза. В ранната фаза на множествения миелом пациентите имат увредени проксимални бъбречни тубули, които причиняват синдром на Fanconi. Пациентите със синдром на Sjӧgren (заболяване на съединителната тъкан) развиват протеинурия и 4% от тях имат синдром на Fanconi.
Острият тубуло-интерстициален нефрит с увеит е имунно състояние, при което пациентите показват астения, неразположение (неразположение), загуба на тегло, жажда, синдром на Fanconi. Кортикостероидната терапия облекчава бъбречните и очните симптоми.
При интерстициален автоимунен нефрит и мембранна нефропатия пациентите показват дефицит на растеж, тубуларно бъбречно увреждане, водещо до протеинурия и синдром на Fanconi.
Синдром на Фанкони, произведен от екзогенни вещества
Много лекарства и растения, елиминирани от бъбреците, са отговорни за синдрома на Fanconi. Така тетрациклин, аминогликозиди, салицилати, валпроева киселина и китайски билки с изтекъл срок на годност могат да променят бъбречния филтър. Аминогликозидите (антибиотици) намаляват реабсорбцията на глюкоза. Салицилатите променят митохондриалната функция на проксималните тубулни клетки. Валпроевата киселина причинява транспортни аномалии в проксималните тубуларни клетки след увреждане на митохондриалната дихателна верига. Китайските билки съдържат аристологична киселина, която причинява проксимални тръбни увреждания.
Химиотерапевтиците причиняват тубуларна и гломерулна бъбречна дисфункция, включително синдром на Fanconi. Нефротоксичността на тези лекарства зависи от дозата и понякога е необратима. Хлорацеталдехидът (метаболит на Ифосфамид) инхибира ендоцитозата в проксималните тубуларни клетки. Цисплатин намалява реабсорбцията на глюкоза и много аминокиселини. Иманитиб мезилат, използван за лечение на хронична миелоидна левкемия, индуцира синдром на Fanconi.
Нуклеотидните инхибитори на обратната транскриптаза, използвани при лечението на ХИВ (адефовир, цидофовир, тенофовир), причиняват синдром на Fanconi, диабет insipidus, остра бъбречна недостатъчност.
Тежките метали: олово, кадмий, живак, хром, платина са много токсични при ниски дози. Бъбрекът е основният засегнат орган. След отравяне с олово аниноацидурията и гликозурията продължават почти 13 години.
Клиничен преглед
Дефицитът в растежа е често срещана характеристика на децата със синдром на Fanconi. Проявява се в резултат на недохранване, хипокалиемия, хипофосфатемия и метаболитна ацидоза. Дефицитът на калий оставя своя отпечатък върху процеса на растеж, който е пряко свързан с растежния хормон и инсулиноподобния растежен хормон (GH) (IGF-1), чиито концентрации намаляват. Хипокалиемията променя апетита, причинявайки недохранване. Метаболитната ацидоза инхибира експресията на GH и IGF-1 рецептори. Хипофосфатемията засяга костите, причинявайки рахит и дефицит на растеж. Пациенти с болки в костите и ставите.
Полиурията, полидипсията и дехидратацията са чести при пациенти със синдром на Fanconi. Полиурията се причинява от осмотична диуреза. При деца на възраст 6-12 месеца със синдром на Fanconi се появява повтаряща се остра треска, която причинява дехидратация.
Лабораторни изследвания
Аминокиселурия присъства при пациенти със синдром на Fanconi. Приблизително 95-99% от аминокиселините се реабсорбират в проксималната извита тръба.
Глюкозурия се появява при синдром на Fanconi след нарушена реабсорбция на глюкоза. Ежедневно в урината се губят 0,5-20 g глюкоза в урината.
Хипофосфатемията води до рахит и остеомалация, като влияе на хидроксилирането на витамин D3 в проксималните тубуларни клетки.
Метаболитната ацидоза е вторична при промяната на реабсорбцията на бикарбонат, която се реабсорбира при физиологични условия в съотношение 85% на това ниво.
Натрият и калият се губят в урината. Хипонатриемията предизвиква хипотония и дехидратация. Тежката хипокалиемия може да причини смърт.
Хиперкалциурия възниква поради дефектна паратиреоидна хормонална ендоцитоза при пациенти с болест на Дент.
Налице е хиперурикозурия. 90-95% от пикочната киселина се реабсорбира проксимално.
Протеинурия се отнася до загуба на урината на албумин и гама глобулин.
Лечение
Първата стъпка при започване на лечението е да се определи задействащият агент на синдрома на Fanconi.
При галактоземия, наследствена непоносимост към фруктоза и тирозинемия, храните, съдържащи тези елементи, се отстраняват. Болестта на Уилсън избягва храни, богати на мед, и прилага хелатори на мед (D-пенициламин, триентин, амониев тетрациомолибдат) и цинк.
Имуносупресивните лекарства се използват при заболявания с имунна природа (синдром на sjӧgren, синдром на TINU, автоимунен интерстициален нефрит, мембранозна нефропатия).
За проксимална тубулна ацидоза се прилагат алкализиращи вещества (калиеви соли, цитрат, бикарбонат). Натриевият бикарбонат, цитрат, хлорид са показани при натриев дефицит и дехидратация, в зависимост от степента на ацидоза. Рехидратацията е от съществено значение.
Профилактиката на рахит и остеомалация се извършва с 1,25-дихидрокси-витамин D3. Прилага се и фосфат. Предотвратяването на костни деформации и фрактури се извършва с калций, фосфат и витамин D3. На пациенти със значителен дефицит на растеж се дава хормон на растежа.