Ролята на генетичните фактори в лекарствения метаболизъм - сп. Galenus
Асистент Унив. Д-р Камелия Дийкън
Вътрешни болести на първичния лекар, доктор по медицина
UMF "Carol Davila", окръжна болница Ilfov, Букурещ
Генетичните фактори са отговорни за 20-95% от променливостта в отговора на различни лекарства. Макар и в зародиш, областите на фармакогенетиката и фармакогеномиката вече предоставят полезна клинична информация за индивидуализиране на медикаментозното лечение. За разлика от други фактори, генетичните остават непроменени през целия живот, фармакогенетичната информация позволява избор на лекарства и техните дози.
Ключови думи: генетичен полиморфизъм, терапевтичен отговор.
Генетичните фактори са отговорни за 20-95% от променливостта на отговора към различни лекарства. Въпреки че в ранните си етапи, областите на фармакогенетиката и фармакогеномиката вече предоставят полезна клинична информация за индивидуализиране на лекарствената терапия. За разлика от други фактори, генетичните фактори остават непроменени през целия живот, фармакогенетичната информация позволява избор на лекарства и техните дози.
Ключови думи: генетичен полиморфизъм, терапевтичен отговор.
Отговорът на пациентите към различни медикаментозни лечения е много променлив и сложен; изчислено е, че генетичните фактори са отговорни за 20-95% от променливостта на отговора към различни лекарства (1). Изследването на генетичните вариации в лекарствения отговор се нарича фармакогенетика, ако се занимава с индивидуален ген и фармакогеномика, ако се занимава с изследване на всички гени. Генетичният полиморфизъм обикновено се среща в структурата на гените при повече от 1% от населението. Полиморфизмите могат да повлияят действието на лекарството, като променят неговата фармакокинетика или фармакодинамика.
Основните пътища на елиминиране на лекарството са метаболизмът в черния дроб и бъбречната екскреция. Идентифицирани са генетични полиморфизми в ензимите, които метаболизират лекарствата, включително ензимите цитохром Р450 (CYP450). Това поражда различни фенотипове в популацията, като метаболитният капацитет варира от много бавен до много бърз.
Цитохром P450 2C9 (CYP2C9) участва в метаболизма на много широко използвани лекарства като глипизид, толбутамид, лозартан, фенитоин, варфарин. Фенотипите CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 са два от най-често срещаните варианти, свързани с намалена ензимна активност. CYP2C9 е основният ензим, отговорен за метаболизма на S-варфарин. Хората, които имат лоша метаболитна активност на CYP2C9, имат нисък клирънс на S-варфарин. Клиничните проучвания показват, че тези индивиди се нуждаят от по-ниски дози варфарин и имат по-висок риск от прекомерна антикоагулация (2, 3).
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19) метаболизира много лекарства, включително инхибитори на протонната помпа, циталопрам, диазепам, имипрамин. Установени са повече от 16 варианта на CYP2C19, свързани с дефицитна, намалена, нормална или повишена активност. Генотипирането за CYP2C19 * 2 и CYP2C9 * 3 идентифицира повечето индивиди с нисък метаболизъм на CYP2C19. CYP2C19 * 17 е свързан с ултра бърз метаболизъм. Инхибиторът на протонната помпа на омепразол се метаболизира основно от CYP2C19 до неговия неактивен метаболит, 5-хидрокси-празол. Хората с лоша активност на CYP2C19 могат да имат 5 пъти по-високи нива на омепразол в кръвта и да имат по-висока супресия на киселината, с по-висока степен на излекуване от останалата част от населението. Обратно, концентрациите на омепразол в кръвта са до 40% по-ниски при лица с ултра бърз метаболизъм в сравнение с останалата част от популацията, което означава, че хората с фенотип на свръх бърз метаболизъм CYP2C19 са изложени на риск от терапевтичен неуспех (4).
Цитохром P450 2D6 (CYP2D6) участва в метаболизма на приблизително 25% от лекарствата. Установени са повече от 75 алелни варианта, като ензимните активности варират от дефицитни до свръхбързи. Най-честите варианти, свързани с лошия метаболитен фенотип, са CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 и CYP2D6 * 6. Кодеинът се метаболизира от CYP2D6 до неговия активен метаболит, морфин. Клиничните проучвания показват, че хората с лош метаболизъм на CYP2D6 имат слаб аналгетичен отговор в резултат на намалена конверсия на кодеин в морфин. Обратно, хората с бърза метаболитна активност на CYP2D6 много бързо превръщат кодеина в морфин и имат интензивен аналгетичен отговор (5). Активността на ензимите, които метаболизират лекарствата, може да бъде индуцирана или инхибирана от много други присъщи и външни фактори, включително съпътстващи заболявания, употреба на други лекарства, пушене, консумация на алкохол, други диетични фактори.
Връзката между концентрацията на лекарството и наблюдавания фармакологичен отговор зависи от механизма на действие на това лекарство. Фармакологичният отговор към лекарството може да бъде медииран чрез директен ефект, като свързване със специфичен рецептор, или индиректен такъв, като инхибиране на ензим от синтеза на протеин.
Фармакогеномика в конкретни ситуации
Сърдечно-съдови заболявания - високото кръвно налягане е основен рисков фактор за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност (6). Въпреки наличието на много възможности за лечение на наркотици, малък процент от лекуваните пациенти достигат терапевтични цели. Различната патофизиология на хипертонията при различни индивиди може да се обясни с външни фактори (висок прием на натрий, нисък прием на калций и калий, психосоциални фактори) и вътрешни (ниска активност на ренина в плазмата, висока вътреклетъчна концентрация на натрий, високи нива на инсулин). бързо и т.н.) (7). Всичко това доведе до откриването на генетичния полиморфизъм, отговорен за повишеното разпространение и тежестта на хипертонията при индивиди с цвят (7).
Напредъкът в медикаментозното лечение доведе до намаляване на смъртността сред пациенти със сърдечна недостатъчност, но не е ясно дали всички групи от населението са имали една и съща полза. Бета-блокерите и инхибиторите на конверсионните ензими са основни лекарства за лечение на пациенти със сърдечна недостатъчност (8). Терапевтичните ползи са много променливи, вероятно поради генетичната променливост на бета-адренергичните рецептори, ренин-ангиотензин-алдостероновата система, ендотелиновата система (9). Един от най-важните генетични полиморфизми, изследвани при сърдечна недостатъчност, е в гена на ангиотензин конвертиращия ензим.
Няколко гена са свързани с коронарна болест на сърцето. Участието на няколко гена с полиморфизми прави много неточно откриването на лица в риск от исхемична болест на сърцето. Някои примери за гени, участващи в коронарната болест на сърцето, са стромелизин-1, бета-фибриноген, гени на аполипопротеин Е.
Астма - поради голямото разпространение и разходите, свързани с нейното лечение, много изследвания са посветени на идентифицирането на потенциалната роля на генетиката в патофизиологията и управлението на астмата (10, 11). Често използваните лекарства при лечението на астма са бета2 агонисти (дългодействащи и краткодействащи), инхалационни кортикостероиди, левкотриенови антагонисти. Отговорът на астматичните лекарства е много променлив, като само 60-80% от пациентите получават терапевтична полза. Някои проучвания показват, че някои пациенти реагират благоприятно на агонисти с кратко действие, докато други не (12, 13). Вариацията на терапевтичния отговор частично се обяснява с промяна на аминокиселинната последователност на протеините или с промяна на транскрипцията на бета2 рецептора.
Модификаторите на левкотриен (зилевтон, монтелукаст, зафирлукаст) блокират синтеза на 5-липооксигеназа и LTC4, предотвратявайки бронхоконстрикция, медиирана от левкотриен (14). Само малък процент от пациентите се възползват от лечението с агонисти на левкотриеновите рецептори поради полиморфизма на пътя на синтеза на 5-липоксигеназа и LTC4. Приблизително 5% от астматичните пациенти имат полиморфизъм на 5-липоксигеназа; те имат най-високата терапевтична полза от лечението с зафирлукаст в сравнение с пациенти с нормален 5-липоксигеназен генотип (15).
Вариациите в гените, участващи в биологичното действие на инхалаторните кортикостероиди, могат да обяснят променливостта в отговора и страничните ефекти на инхалаторните кортикостероиди. Полезността на тези данни за ежедневна практика все още се проучва.
Варфарин - Дозирането на варфарин е трудно поради тесния терапевтичен обхват и риска от кървене поради предозиране. Дозировката на варфарин се индивидуализира според пола, възрастта, приема на витамин К, лекарствените взаимодействия и съпътстващите заболявания. Регулирането на дозата се извършва според стойността на INR. Има проучвания, които са се фокусирали върху полиморфизма CYP2C9, за да обяснят променливостта на отговора на лечението с варфарин (2). Само 10% от вариацията на дозата може да се обясни с полиморфизма CYP2C9.
Варфарин действа чрез инхибиране на редуктазата на витамин К в черния дроб, ензим, участващ в синтеза на някои фактори на съсирването. В този ензим са идентифицирани полиморфизми, за които се смята, че са отговорни за вариабилността на реакцията на варфарин.
Разбирането на генетични и екологични фактори ще позволи да се установи по-точна доза варфарин и да се подобри антикоагулацията.
Използването на генотипиране е по-точно от раса или други етнически критерии при идентифициране на вариации в терапевтичния отговор (16). За разлика от други фактори, генетичните остават непроменени през целия живот, фармакогенетичната информация позволява избор на лекарства и техните дози.
Библиография
Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Хипотеза: сравненията на между- и интра-индивидуалните вариации могат да заменят изследванията на близнаци в изследванията на лекарствата. Фармакогенетика. 1998; 8 (4): 283-289.
Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, et al. Влияние на коагулационния фактор, витамин К епоксид редуктаза комплекс субединица 1 и цитохром P450 2C9 генни полиморфизми върху изискванията за доза варфарин. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (4): 291-302.
Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al. Асоциация между генетичните варианти на CYP2C9 и свързаните с антикоагулацията резултати по време на терапията с варфарин. ДЖАМА. 2002; 287 (13): 1690-1698.
Sim SC, Risinger C, Dahl ML, et al. Често срещан нов вариант на гена CYP2C19 причинява ултра бърз метаболизъм на лекарството, подходящ за лекарствения отговор към инхибитори на протонната помпа и антидепресанти. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (1): 103-113.
de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Нежелани лекарствени реакции към оксикодон и хидрокодон в CYP2D6 свръхбързи метаболизатори. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23 (4): 420-421.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al., За Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта Съвместен национален комитет за превенция, откриване, оценка и лечение на високо кръвно налягане; Национална координационна комисия за образователна програма за високо кръвно налягане. Седмият доклад на Съвместния национален комитет за превенция, откриване, оценка и лечение на високо кръвно налягане: публикуваната корекция на JNC 7 се появява в JAMA. 2003; 290 (2): 197ţ. ДЖАМА. 2003; 289 (19): 2560-2572.
Ричардсън АД, Piepho RW. Ефект на расата върху хипертонията и антихипертензивната терапия. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 (2): 75-79.
Hebert PR, Foody JM, Hennekens CH. Системата ренин-ангио-тензин: ролята на инхибиторите, блокерите и генетичните полиморфизми при лечението и профилактиката на сърдечна недостатъчност. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1 (1): 33-39.
Cascorbi I, Paul M, Kroemer HK. Фармакогеномика на сърдечната недостатъчност - фокус върху лекарственото разположение и действие. Cardiovasc Res. 2004; 64 (1): 32-39.
Pignatti PF. Тенденции във фармакогеномиката на лекарствата, използвани при лечението на астма. Pharmacol Res. 2004; 49 (4): 343-349.
Уолъс AM, Sandford AJ. Терапевтичен отговор на лекарства за астма: предсказващи генотип. Лекувайте Respir Med. 2004; 3 (3): 161-171.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al., За Националната мрежа за клинични изследвания за астма на Института за сърцето, белите дробове и кръвта. Ефект на полиморфизма на бета (2) -адренергичния рецептор върху отговора на редовната употреба на албутерол при астма. Int Arch Allergy Immunol. 2001; 124 (1-3): 183-186.
Liggett SB, Shah SD, Cryer PE. Характеризиране на бета-адренергичните рецептори на човешки скелетни мускули, получени чрез иглена биопсия. Am J Physiol. 1988; 254 (6 pt 1): E795 - E798.
Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Лечение на астма с лекарства, модифициращи левкотриеновия път, публикувани корекции се появяват в N Engl J Med. 1999; 340 (8): 663 и N Engl J Med. 1999; 341 (21): 1632. N Engl J Med. 1999; 340 (3): 197-206.
Cowburn AS, Sladek K, Soybean J, et al. Свръхекспресия на левкотриен С4 синтаза в бронхиални биопсии от пациенти с астма, непоносима към аспирин. J Clin Invest. 1998; 101 (4): 834-846.
Wilson JF, Weale ME, Smith AC, et al. Генетична структура на популацията с променлив лекарствен отговор. Nat Genet. 2001; 29 (3): 265-269.
Бъдете свързани с новините и откритията в медицинско-фармацевтичната област!
Ние използваме вашите данни за кореспонденция и за търговски комуникации. За да прочетете повече информация, щракнете тук.