Резюме на нашето проучване
• Резултати от проучването в Лайпциг
• Необходимост от генетично изследване
• Обяснения на статията в "Deutsches Ärzteblatt"
Резюме на Лайпцигското проучване
Изненадващо не е извършена подробна клинична характеристика на пациенти с наследствен панкреатит и генна мутация. Затова зададохме на пациентите и техните лекари въпроси относно симптомите и усложненията на хроничния панкреатит. Това се отнасяше главно за симптомите
екзокринна недостатъчност:Проблеми с храносмилането на мазни храни, изисква прием на панкреатични ензими; се проявява в диария)
Калцификации:Отлаганията на калций в панкреаса, те могат да се видят на рентгенови лъчи.
Разширяване на пътеката: в панкреаса има два основни канала, през които храносмилателният секрет навлиза в червата; Ако например в тях се образува камък, те могат да се запушат, секретът не може да се оттича и се натрупва пред това препятствие. Коридорите също се разширяват от това натрупване на секрети с натрупване.
Псевдокисти:Кухини в панкреаса, често се образуват по време на/след възпаление на жлезата; те трябва да бъдат отстранени хирургично, ако продължават дълго време.
Болнични престои: Записване на болнични престои поради панкреатит.
Операции:хирургични интервенции, които са били необходими поради панкреатита (напр. псевдокиста или частично отстраняване на панкреаса) и
Захарен диабет: Прекомерна захар в кръвта, пациентът трябва да спазва диета и често да инжектира инсулин.
Пациентите отговаряха и на въпроси относно личния си начин на живот, хранителни навици и фамилна анамнеза. Това се използва главно за регистриране на рискови фактори за избухването на болестта или за ново обостряне. Документирани са технически открития като ултразвук, ERCP и CT. Това беше последвано от дефиницията на индекса на тежестта: дадохме точка на всеки симптом и усложнение.По този начин най-ниската тежест е 0, а най-високата е 7 точки.
Обобщение на тежестта:
без заболяване: 0 точкилеко заболяване: 1-2 точкиумерено заболяване: 3-4 точки исериозно заболяване: 5 и повече точки.
Изследвахме 27 семейства с трипсиногенова мутация:6 семейства с N29I и 21 семейства с R122H (N29I и R122H означават двете най-често срещани генетични промени, които се намират на тези две специално посочени места). Първият максимум за началото на заболяването е на възраст 0-6 години, вторият пик между 18 и 24 години.
Открихме следното:
• Необходими операции при оплаквания от панкреаса трябваше да бъдат извършени при 1/3 от пациентите.• Почти всички пациенти трябваше да отидат в болница заради панкреатита си.• Захарен диабет се наблюдава при една пета от пациентите.
По-голямата част от симптомите са малко по-чести с ранното начало на заболяването. Захарният диабет е изключение; по-често се среща при пациенти със симптоми на късна поява.
Мъжете (34 пациенти) и жените (43 пациенти) се различават само незначително един от друг по отношение на симптомите:
• Необходими са операции за оплаквания от панкреаса при 1/4 от мъжете и повече от 1/3 от жените.• Захарен диабет: при 1/3 от мъжете и 1/4 от жените.
С увеличаване на възрастта броят на болните се увеличава. От друга страна, за възрастен, който все още не е имал никакви симптоми, вероятността все още да се разболее значително пада. Например, според нашите данни, 10-годишният има 50% шанс да се разболее, докато 25-годишният има 80% шанс да остане без симптоми през целия си живот.
Въпросът дали децата се разболяват, когато имат мутация е особено важен. Статистически половината от децата в едно семейство имат мутация. Само 50% от тях обаче се разболяват. Пример: ако едно семейство има 4 деца, 2 деца имат мутация, но само едно има симптоми едновременно.
Беше забележимо, че 1/3 от пациентите с мутацията са здрави. В друга трета заболяването протича лесно с лек панкреатит. Тежък панкреатит се наблюдава при около една трета от засегнатите. Това означава, че по-малко пациенти се разболяват, отколкото се предполагаше преди.
Друг важен резултат е идентифицирането на рисковите фактори:Пациентите, които пушат, са по-склонни да развият симптоми на заболяването. 80% от пациентите със симптоми са пушачи и само 20% непушачи. Групата без симптоми е разделена на 35% пушачи и 65% непушачи. Ето защо силно препоръчваме на пациентите или да не започнат да пушат на първо място, или, в техен собствен интерес, или да спрат или поне да намалят значително количеството цигари.
Резюме:
Само 1/3 от пациентите с мутацията се разболяват сериозно.
Двете най-често срещани мутации не се различават много по тежест.
Пушенето е важен рисков фактор.
Надин Бауер, докторант в университета в Лайпциг
Телефон 0341/97 12 271.
2. Генетични тестове при панкреатит
Фолкер Кийм, Лайпцигски университет
През последните години са открити различни генетични промени при пациенти с хронично възпаление на панкреаса (хроничен панкреатит). Целта тук е да се опише при кои пациенти такъв тест е полезен и трябва да се извърши.
Известни са три различни телесни протеина, които са ясно свързани с хроничния панкреатит. Това е храносмилателен ензим на панкреаса (трипсиноген), инхибитор на трипсин (трипсинов инхибитор) и друга молекула, която играе роля преди всичко при така наречената муковисцидоза (муковисцидоза). Всички промени могат да бъдат открити чрез генетично тестване.
Доказателства за тези генетични промени трябва да се правят във всички случаи, когато има фамилна анамнеза, т.е. повече от един пациент в семейството има хроничен панкреатит.· Освен това всички деца с хроничен панкреатит трябва да бъдат изследвани.· Ако са засегнати възрастни на възраст между 18 и 40 години, полезен е преглед.Ако ракът на панкреаса се появи при по-млади пациенти (
При деца или по-млади възрастни, които без фамилна анамнеза за хроничен панкреатит може да се установи при до 20-40% мутации в инхибитора на трипсина. Промени в гена на муковисцидоза могат да бъдат открити в около 5-10%.
Друг важен въпрос е кой не трябва да бъде тестван: щяхме да имаме деца без симптоми от семейства с наследствен панкреатит и мутация на трипсиноген не разследвайте или разследвайте само анонимно. Това е така, защото само около половината от децата в семейство, които наследяват чертата, всъщност се разболяват.Положителният резултат от теста само би разстроил семейството. Друг проблем е от застрахователен характер:
Ако такава мутация е известна, мутиралите лица (дори ако са напълно без симптоми и вероятно никога няма да се разболеят) имат значителни проблеми при сключването на частна здравна застраховка.Ако не споменете съществуването на такава мутация, застрахователното покритие може да бъде загубено.
И накрая, бих искал да благодаря на всички членове на семейството за тяхната изключително щедра подкрепа за нашето изследване.
Професор доктор. мед. Фолкер Кийм
Медицинска клиника II, Университет в Лайпциг
Филип-Розентал-Щрасе 27
04103 Лайпциг
Тел 0341 97 122 33
Факс 0341 97 122 39
3. Обяснения на статията "Наследствен панкреатит" (HP) на списанието "Deutsches Ärzteblatt"; от брой 40, 2 октомври 1998 г.
Резюме: Наследственият панкреатит е рядък и води до разрушаване на частта от жлезата, която произвежда и отделя инсулин, като по този начин регулира нивата на кръвната захар. Поради това може да се развие захарен диабет. Факторите с висок риск са промени в субединиците на определен ген, който е отговорен за предварителния етап на храносмилателния ензим (трипсин). Забавеното разграждане на този трипсин вероятно го дразни и възпалява панкреаса.Злокачественият тумор е често срещан при тези пациенти. Следователно трябва да се предлага генетично консултиране за изясняване на риска за потомството, преди да се разследва генетичната промяна, особено ако това е прогностична генетична диагноза на здрав роднина.
Въведение: Като цяло HP е рядкост, е автозомна (т.е. промяната не е на определяща пола хромозома X или Y, а на една от 44-те други) и се наследява доминиращо (от останалите 44 имате две еднакви и с доминиращо наследство, промяната е достатъчна една от двете идентични хромозоми за отключване на болестта).Калцифициране: натрупванията на калций се отлагат в панкреаса.Проникване XX%: XX% от хората, които имат тази мутация, също получават болестта.
Клинична картина: Панкреатичната тъкан става все по-малко, там се отлага калций, образуват се кухини (псевдокисти).Епигастрален: в горната част на коремаСимптомите са същите като при "нормален" хроничен панкреатит. Въпреки това, диабетът обикновено се появява по-рано.Терапия: Прилагане на панкреатични ензими за компенсиране на дефицита, лечение на диабет, подходяща болкотерапия, евентуално хирургична процедура.
Хистологични находки: (въз основа на изображението на панкреатичната тъкан под микроскоп) Резектат: част от тъкан, която е била отстраненаПанкреас: разделен е на главата, тялото и опашкатаИнтербуларна фиброза: панкреасът е жлеза и е разделен на лобули. Между тези субединици се образува съединителна тъкан.Ацинарна клетъчна асоциация: Ацинар също е термин, използван за подразделяне на тъкан и означава края на жлезистата единицаРазширени канали: уголемени каналиАтрофичен епител: клетките, които образуват "външната стена" на каналите на жлезата, са се отдръпнали/свилиОстрови: Разделите на жлезата, които т.е. произвеждат инсулин и се вграждат в останалата тъкан като островчетаНекроза на ацинарни клетки: унищожаване на клетките, които представляват края на част от жлезата.Интерстициален оток: натрупване на течност (подуване) в пространството между много части на жлезите
Местоположение на генетичните дефекти: Фамилна анамнеза: фамилна анамнеза за заболяванеПроява: поява на болестта7 q 35: хромозома 7 има половинка с къси рамена (= p) и една с дълги рамена (= q)Т-клетъчен рецептор: е свързан с имунната система (в този контекст безинтересно)Трипсиноген: неактивен предшественик на трипсин, който се произвежда от панкреаса като ензим за храносмилането
Промяна на Exon 2: Вложен: вграденСлед като целият ген е репликиран (първи път), се използва определен "праймер" (има ножична функция), който репликира субединица (втори път) само ако има промяната. От това следва: 1 клъстер (= лента) със здрав ген и два клъстера (= ленти) с променен ген.
Патогенетични концепции.
Екзон 3:В резултат на мутацията активираният трипсин все още е свързан с „инхибитор“ (предотвратява по-нататъшната ефективност), но продължава (но остава по-дълго) в панкреаса. Ако има подновено активиране или липсва този инхибитор, този трипсин вече активира своя собствен предшественик съгласно принципа на снежната топка. Тъй като трипсинът е храносмилателен ензим, този излишък атакува панкреаса и се смила, така да се каже.
Екзон 2:По-лесно или по-неусложнено активиране на предварителния етап, следователно и тук излишъкът от трипсин.т.е. за екзон 3: излишъкът е резултат от липсващо или недостатъчно инактивиране на ензима; за exon 2: излишни резултати от по-лесното активиране.Възможност за допълнителни мутации:Тъй като причината за заболяването се изразява чрез трипсина и неговия ефект, не трябва да има твърде много възможности за генна модификация. За активиране и дезактивиране са необходими много специфични ензими, така че има само няколко възможности за генни промени. Но ако има други, все още неизследвани възможности/механизми (липса на защитни фактори), са възможни още повече промени.При тази генетична промяна този тип панкреатит се различава от този, причинен от алкохола.
Проява на болестта: Проникване: действително възникване на болесттаМного хора, които имат генетична промяна, развиват HP. Изключенията потвърждават правилото.Рак на панкреаса: злокачествена промяна в клетките на жлезата на панкреасаОтпечатване: "геномни импресии"; различна експресия (става видима) на ген/генна област в зависимост от наследството чрез баща или майка; по-голяма вероятност от карцином във връзка с HP, ако се наследи чрез бащата.
Мониторинг на пациенти с HP: Честота: брой нови случаи на пациенти, свързани с определен период от време и с определен брой от населението (обикновено една година и 100 000 души)
Значение на откриването на мутация за диагностика и терапия: Повтарящи се: повтарящи сеКоремна: относно коремната областКумулативно: натрупване в този момент от времетоПредсказуем: предсказуемМолекулярно генетично: изследване на генната структура
Индикация за извършване на генетичен анализ:
Жълта кутия: Амилазата и липазата са два специални ензима, които, ако са повишени, могат да показват панкреатит.
Практически доказателства за генетичния дефект:
ДНК: общ човешки геномЛевкоцити: бели кръвни клеткиEDTA кръв: кръв, която се изтегля в малките епруветки, когато се взема от пациент. Епруветката съдържа специална смес за оптимална подготовка на кръвта за съответните определяния.Скрининг: рутинен преглед с цел записване и контрол на възможно най-много или всички пациенти; се използва при новородени, например, за диагностициране на наследствени заболявания и за да може да се лекува на ранен етап.
Пълната статия може да бъде намерена под връзката "Dtsch. Ärzteblatt".