Ревматоиден артрит, метотрексат и белодробна фиброза: какви са доказателствата Swiss Medical Review
обобщение
Белодробната фиброза е извънставна проява на ревматоиден артрит (RA), която се среща в 20% до 40% от случаите. Метотрексат (MTX) е лечение, модифициращо заболяването, често използвано при пациенти с RA. Някои проучвания предполагат връзка между употребата на MTX и развитието на белодробна фиброза. Освен това, хроничната употреба на MTX е свързана с развитието на чернодробна цироза. В няколко експериментални модела е предложен механизъм, чрез който MTX може да насърчи процеса на фиброзиране, тъй като аденозинът, ключова молекула в "противовъзпалителното" действие на MTX, изглежда има профибротичен ефект. Въпреки тези експериментални елементи обаче клиничните проучвания не успяха да потвърдят патогенната роля на MTX при белодробна фиброза, по-специално.
Въведение
Докато белодробната фиброза е ясно установена извънставна проява на ревматоиден артрит (RA), същото не е вярно за връзката му с метотрексат (MTX). Въпреки че се страхува от 70-те години на миналия век, този страничен ефект интересува само изследователски групи от около 20 години. По-доброто разбиране на някои противовъзпалителни механизми на MTX даде възможност да се развият физиопатологични хипотези относно потенциалния профибротичен ефект на това лечение. Целта на тази статия е да направи преглед на последните открития от молекулярни данни и клинични изследвания, за да се определи дали има връзка между появата на белодробна фиброза и приема на МТХ.
Класически ход на заболяването
Участието на дихателните пътища изглежда сравнително рядко, с изключение на увреждане, засягащо крикоаритеноидната става, което е налице при 75% от пациентите5, но чийто клиничен превод остава изключителен (промяна в гласа, диспнея). Наличието на бронхиектазии, визуализирано чрез CT сканиране в 30% от случаите, обикновено е безсимптомно. И накрая, бронхиолите изглеждат относително пощадени, като последните трябва да понесат главно усложненията, свързани с лечението или появата на вторичен синдром на Sjögren. 6
На ниво паренхим ревматоидните възли се появяват в 2% до 4% от случаите в зависимост от проучванията. Последните се откриват по-лесно при пациенти, които вече имат подкожни възли или ревматоидни фактори. Те обикновено са разположени по периферията, могат да бъдат единични или многократни, милиметър или сантиметър. Докато тяхната патогенеза остава неизвестна, хистологичното им описание се характеризира със зона на централна фибриноидна некроза, граничеща с "палисадни" мононуклеарни клетки, заобиколени от гранулационна тъкан. Обикновено асимптоматично и с добра прогноза, клиничният им ход е променлив: тези възли могат да се увеличат или да изчезнат спонтанно, когато други се появят на други места. Следователно те са по-скоро диагностично, отколкото терапевтично предизвикателство, понякога принуждавайки специалиста да извърши биопсия, за да се изключи ранната неоплазия.
Фиброзиращото интерстициално засягане е добре известна проява на болестта, описана от 1948 г. Въпреки че нейната патогенеза все още е широко обсъждана, изглежда се появяват различни рискови фактори като тютюн, мъжки пол, наличие на допълнително засягане. Стави, продължителност и тежест на заболяването. Разпространението му варира в зависимост от използвания диагностичен преглед: между 1% и 12% при стандартната рентгенография (фигура 1), 50% при белодробните функции и по-специално дифузионния капацитет на CO и накрая до 80% при Тънкия разрез КТ при клинично симптоматични пациенти. 7 Съществуват няколко „модела“ на интерстициална белодробна болест, класифицирани на хистологична основа, които са свързани с различни рентгенологични модели, срещани при КТ. Така се появяват три основни точки:
• Обичайната интерстициална пневмония (UIP) е най-честата, с комбинацията от фина периферна субплеврална ретикулация, придружена от пчелни лезии и тракционни бронхиектазии.
• Следват идват неспецифични интерстициални пневмонии (NSIP), по-добре запазени в архитектурно отношение, с CT изображения главно в шлифовано стъкло.
• И накрая, по-редки, организирана пневмония (организиращ пневмонит) с понякога двустранни нодуларни консолидации.
Предвид липсата на специфичност на тези различни рентгенологични модели, анамнестичната история е от съществено значение за установяване на диагнозата, като се знае, че в повече от 90% от случаите болките в ставите предшестват белодробното засягане. Техният клиничен ход може да варира от бавна прогресия до фулминантно клинично състояние, но прогнозата им остава запазена с преживяемост от само 39% на пет години, 8 което прави белодробното засягане втората причина за смърт при ревматоиден артрит след инфекциозни усложнения. 9
Метотрексат
Метотрексат е молекула, открита в края на 40-те години. Почти сходна по структура с дихидрофолиевата киселина, тя позволява, чрез състезание, да инхибира дихидрофолат редуктазата, ензим, необходим за синтеза de novo на пуринови основи и пиримидин. Чрез този механизъм MTX блокира производството на ДНК и индуцира клетъчна апоптоза, настъпила по време на фазата на разделяне на клетъчния цикъл. Ако бързо намери своето място при заболявания с висок процент на репликация, като хематологични нарушения и по-късно кожен псориазис, едва в средата на 80-те години на миналия век показанията му се разширяват до ревматоиден артрит в резултат на ефективен противовъзпалителен ефект . Той се превърна, самостоятелно или в комбинация с други лекарства, 10 крайъгълен камък на настоящото лечение. 11.
Механизмът му на действие остава неопределен за дълго време. Общоприетата в продължение на много години хипотеза е свързана с нейните вероятни антипролиферативни свойства върху имунните клетки като активирани лимфоцити. 12 Въпреки това бързо стана ясно, че трябва да се включат други механизми, за да се обяснят неговите противовъзпалителни ефекти и най-накрая през 90-те години работата на Кронщайн установи механизма на действие, по-широко приет днес.