Ресвератрол, възможен съюзник в противотуморната терапия; Списание Гален
Понастоящем ракът е една от водещите причини за смърт. Клиничната употреба на противотуморни лекарства също причинява странични ефекти. В този контекст откриването на нови противотуморни агенти или вещества, които могат да се използват като адюванти, е приоритет. Ресвератролът е фитоалексин, който се намира главно в кората на тъмните плодове. През последните години той е обект на множество предклинични, клинични, биохимични и епидемиологични изследвания, които потвърждават неговото химиопротективно и противотуморно действие. Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, за да се докаже това, приемането на ресвератрол като активно вещество или допълването на диетата ви с храни, съдържащи ресвератрол, е потенциална стратегия за профилактика и лечение на рака.
Ключови думи: ресвератрол, антитуморен агент, хемопротективен агент
В наши дни ракът е една от най-честите причини за смърт. Използването на противотуморни средства за съжаление е придружено от страничните му ефекти. По този начин разработването на нови противотуморни средства и адювантни терапевтични средства е задължително. Ресвератролът е фитоалексин, намиращ се в кората на тъмно оцветените плодове. През последните години той е обект на предклинични, клинични, биохимични и епидемиологични изследвания, които потвърждават неговата хемопротективна и антитуморна активност. Въпреки че са необходими допълнителни проучвания, приемът на ресвератрол, както и богатата диета с ресвератрол са добри стратегии за предотвратяване и лечение на рак.
Ключови думи: ресвератрол, противораково средство, химиопрофилактично средство
Въведение
Най-новите статистически данни показват, че злокачествените заболявания (рак), наред с болестите на кръвоносната система, са безспорно водещите причини за смърт в ЕС [1]. Клиничната употреба на противотуморни лекарства причинява нежелани ефекти и в този контекст откриването на нови противотуморни средства или адювантни лечения е приоритет [2]. Специално място сред природните съединения, чието антитуморно действие е подчертано особено от предварителни проучвания, заема ресвератролът [3]. През последните години ресвератролът е обект на множество предклинични, клинични, биохимични и епидемиологични проучвания върху неговите биологични действия, включително неговото химиопротективно и противотуморно действие [6-8].
Естествени източници на ресвератрол
Ресвератролът (транс-3,5,4′-трихидроксистилбензен) е фитоалексин, намиращ се в корените на азиатски растения като японски спор - Polygonum cuspidatum L (растение с най-високо съдържание на ресвератрол), кора и зърна от червено грозде, кора тъмен на цвят (пич, касис, сливи, къпини, крокодили, боровинки, ябълки, череши), някои зеленчуци (черна леща, червен лук, черен боб), какаови зърна, тъмен шоколад, лешници, соя, шам-фъстъци [4]. Червеното вино също има висока концентрация на ресвератрол.
Ресвератролът от японски спор се продава в САЩ и ЕС, но в момента на пазара има и други хранителни добавки, които съдържат ресвератрол, направен от грозде и гроздови семки [5]. Ресвератролът има добра скорост на абсорбция, като се метаболизира бързо, главно чрез сулфоконюгация или глюкурониране (което води до ограничена in vivo бионаличност) и неговите метаболити се екскретират с урината. Токсикологичните данни потвърждават, че ресвератролът се понася добре и не предизвиква токсични странични ефекти, дори ако се дава в по-големи количества. Нежеланите ефекти, когато се прилагат в дози над 0,5 g/ден за дълги периоди, са умерени и обратими и включват: безсъние, болки в ставите, болки в стомаха, диария, гадене, загуба на апетит [9,10].
Антитуморното и химиопрофилактичното действие на ресвератрола: предклинични проучвания
Dörrie и колеги са показали, че ресвератролът може да бъде полезен при лечението на остра лимфобластна левкемия, тъй като индуцира апоптоза чрез разрушаване на митохондриалната мембрана, причинявайки освобождаването на цитохром С и активирайки каспаза-9 [14]. Изследването на Cao и колеги разглежда ефекта на ресвератрола върху туморните линии на рак на яйчниците. Установено е, че инхибира прогресията на рака на яйчниците при човека и ангиогенезата, тъй като инхибира HIF-1 алфа фактора и експресията на VEGF в туморните клетки [15].
При експерименти с животни е забелязано, че след локално приложение ресвератролът има положителни резултати при лечението на няколко кожни заболявания, включително рак на кожата [16]. Еднократно локално приложение на ресвератрол значително инхибира ултравиолетовата B-медиирана фототоксичност (UVB), подобрява външния вид на кожата и намалява отока [17]. Според скорошни проучвания ресвератролът инхибира индуцирания от антрацен [α] антрацен (DMBA) рак на гърдата при плъхове чрез увеличаване на съзряването на млечната жлеза, намаляване на клетъчната пролиферация и увеличаване на апоптозата в епителните клетки на гърдата [18]. Също така, чрез орално приложение на плъхове, той инхибира ранните етапи на карциногенеза на гърдата, индуцирана от N-метил-N-нитрозоурея, което показва, че би било полезно за предотвратяване на рак на гърдата [19]. Съществуват обаче проучвания, които показват, че краткосрочното излагане на препубертета на ресвератрол причинява ендокринни нарушения или нарушена ендокринна функция при плъхове, което може да увеличи честотата на тумори на гърдата [20].
Seeni и колеги са показали в лабораторни проучвания върху животни, че ресвератролът може да инхибира канцерогенезата на простатата чрез индуциране на апоптоза, без да причинява тъканна токсичност [21].
In vivo антитуморното действие при колоректален рак на ресвератрол наскоро беше изследвано с помощта на генетично модифицирани лабораторни животни. В този случай ракът на дебелото черво, свързан с хроничен колит, се предизвиква от използването на канцерогенни химикали като азоксиметан (AOM), AOM в комбинация с натриев декстран сулфат (DSS). В случай на животни, лекувани с AOM или AOM и DSS, след перорално приложение (в сонда или диета) на ресвератрол се наблюдава намаляване на честотата на рак на дебелото черво от 80% на 20%. Броят на туморите също е намалял. Проучването показва, че ресвератролът е допълваща стратегия и полезна алтернатива за намаляване на честотата на рак на дебелото черво, свързан с колит [22-24].
Изследователите наскоро стигнаха до заключението, че in vivo ресвератролът силно инхибира туморния растеж на невробластом при лабораторни животни, въпреки ниската му бионаличност след перорално приложение. По този начин е показано, че оралната сонда за ресвератрол значително намалява растежа на тумора при два модела ксенотрансплантат на човешки невробластом. Освен това, когато се инжектира ресвератрол в близост до тумора, се предизвиква регресия на тумора, свързана с разпространението на разпространени туморни клетки. Тъй като не са наблюдавани очевидни хистопатологични признаци на апоптоза, възможно е инхибирането на пролиферацията и/или ангиогенезата да е основата за инхибиране на туморния растеж [25].
През 2003 г. екип от изследователи изследва ефекта на ресвератрол, даван самостоятелно или в комбинация с паклитаксел, върху пролиферацията и индукцията на апоптоза в три клетъчни линии на рак на белия дроб (A549, EBC-1, Lu65). Ресвератролът инхибира растежа на A549, EBC-1 и Lu65 ракови клетки на белия дроб с 50%. Едновременното излагане на ресвератрол и паклитаксел не доведе до значителна синергия, но значително усили последващия антипролиферативен ефект на паклитаксел. Изследването предполага, че ресвератролът може да бъде обещаваща алтернативна терапия за рак на белия дроб [26].
Ресвератролът има важно въздействие в онкологията, тъй като вече се използва в клинични изпитвания, насочени към установяване на неговата роля в превенцията или лечението на рак. Въпреки това са проведени голяма част от клиничните изпитвания за оценка на безопасността, поносимостта, фармакокинетиката и бионаличността на ресвератрол. Само малък брой от тях се фокусират върху оценката на ефективността на ресвератрола при някои видове рак. По този начин има регистрирани, текущи или продължаващи клинични изпитвания в международни бази данни, както в САЩ, така и в ЕС [27-29].
Установено е също, че когато се използва в комбинация с клинично използвани лекарства, той може да сенсибилизира раковите клетки до стандартни химиотерапевтични агенти [30]. Приемът на богати на ресвератрол храни причинява значително намаляване на честотата на рака на кожата и гърдата, както и прогресията на белодробния аденокарцином [31]. Пател и колеги установяват, че прилагането на ресвератрол при пациенти с колоректален аденокарцином намалява пролиферацията на туморни клетки [32]. Неотдавнашно проучване показа, че ресвератролът в комбинация с други биоактивни компоненти може да инхибира Wnt сигнализирането in vivo (сигнален път, който се активира при над 85% от рак на дебелото черво), като този ефект е ограничен до нормалната лигавица на дебелото черво, без промяна на туморната тъкан [33]. Въз основа на тези констатации се предполага, че прилагането на ресвератрол като активно вещество или хранителна добавка с храни, съдържащи ресвератрол, е потенциална стратегия за профилактика на рак на дебелото черво.
заключения
Изследванията през последните години относно механизмите на действие на ресвератрола са основа за бъдещи проучвания за превенция, корелационни проучвания и клинични изпитвания, насочени към употребата му като лекарство. Терапевтичните ефекти обаче понякога са незначителни или могат да бъдат противоречиви, тъй като зависят от протоколите (дози, форми на приложение, характеристики на пациентите, адювантна терапия и др.). Основен проблем при използването на ресвератрол в терапията е, че той бързо се метаболизира, което води до ограничена in vivo бионаличност. В същото време броят на клиничните изпитвания все още е ограничен, пълният набор от странични ефекти, рискове или ползи е неизвестен. Въпреки че ресвератролът се счита за хранителна добавка и относително безопасно природно лекарство, все още са необходими допълнителни изследвания, за да се определят дългосрочните му ефекти.
В контекста на нарастващите доказателства за полезността на ресвератрола в противотуморната терапия се предполага, че конвенционалното лечение на рака може да бъде подкрепено от използването на хранителни добавки или увеличена консумация на храни, съдържащи ресвератрол. В същото време умереният прием на естествен ресвератрол чрез консумация на богати на него продукти може да намали риска от рак.