Регулиране на липидния метаболизъм чрез хормони на щитовидната жлеза - Роля на хипоталамуса

Катрин Хотин 1, Бастиен Симоно 1 и Ерве Льо Стънф 2

1 M1 Здравна биология, Университет Париж-Сакла, 91405 Орсе, Франция
2 Молекулярна невроендокринология на екипа за прием на храна, Université Paris-Sud, CNRS UMR 9197, Institut des neurosciences Paris-Saclay (Neuro-PSI) - CNRS UMR 9197, Орсе, Франция

За трета година, в рамките на преподавателския модул „Физиопатология на сигнализацията“, предлаган от Университета в Париж-Суд, студентите от магистърска степен по „Биология и здраве“ на Университета в Париж-Сакла се сблъскаха с писателски учен. Те избраха 8 скорошни научни статии в областта на клетъчната сигнализация, представящи оригинални резултати, чрез различни експериментални подходи, по теми, вариращи от взаимоотношенията гостоприемник и патоген до терапевтични иновации, включително чернодробна сигнализация и метаболизъм. След подготвителната работа, проведена с преподавателския екип, учениците, организирани по двойки, след това изготвиха, ръководени от изследователи, новина, подчертаваща основните резултати и оригиналността на изследваната статия. Те много оценяват това посвещение в писането на научни статии и, както ще прочетете, са ентусиазирани от тази работа! Две от тези новини са публикувани в този брой, а останалите са в предишни.

Статия, публикувана при условията, определени от Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която разрешава без ограничения използването, разпространението и възпроизвеждането на всеки носител, който или подлежи на правилно цитиране от оригиналната публикация.

Образователен екип

Карим Бенихдуд (професор, Университет Париж-Юг)

Софи Дюпре (преподавател, Университет Париж-Юг)

Оливие Гуите (преподавател, Университет Париж-Юг)

Hervé Le Stunff (професор, Университет Париж-Юг)

[email protected]

Поредица, координирана от Laure Coulombel.

Централното действие на хормоните на щитовидната жлеза влияе върху регулирането на периферния метаболизъм на липидите чрез автономната нервна система

Регулиране на периферния липиден метаболизъм чрез действието на тиреоидни хормони в хипоталамуса. Инжектирането на тиреоидни хормони (Т3) в хипоталамуса стимулира чернодробната липогенеза и термогенезата на кафява мастна тъкан. Стимулирането на чернодробния липиден синтез се осъществява чрез блуждаещия нерв на парасимпатиковата нервна система. Това води до увеличаване на експресията на иРНК, кодираща DGAT1, което катализира трансформацията на DAG в триглицериди. Напротив, Т3 действа върху кафявата мастна тъкан чрез симпатиковата нервна система, което води до повишена абсорбция на глюкоза и липиди и повишена митохондриална активност. Това е свързано с повишената експресия на иРНК, кодираща UCP1, която стимулира термогенезата, която се захранва от триглицеридите от черния дроб. В крайна сметка тази термогенеза позволява увеличаване на енергийните разходи, което ще доведе до загуба на тегло. AMPK: АМР-активирана протеин киназа; DAG: диацилглицерол; DGAT1: диацилглицерол О-ацил-трансфераза 1; SNPS: парасимпатикова нервна система; SNS: симпатикова нервна система; Т3: трийодтиронин; TG: триглицериди; UCP1: отделяне на протеин 1.

Какви са каналите за комуникация на тази информация между вентро-медиалното ядро на хипоталамуса и периферните тъкани? Авторите предположиха, че вегетативната нервна система може да бъде посредник. Всъщност блокирането на парасимпатиковата нервна система чрез ваготомия потиска ефекта от инжектирането на хормони на щитовидната жлеза във вентро-медиалното ядро върху чернодробната липогенеза, но не и нейния термогенен ефект. Тиреоидните хормони стимулират симпатиковия тонус на кафявата мастна тъкан, характеризиращ се с активиране на β3-адренергични рецептори. Интересното е, че фармакологичното инхибиране на тези рецептори премахва термогенния ефект на хормоните на щитовидната жлеза.

Тиреоидните хормони работят централно, като инхибират хипоталамусния AMPK

В исторически план AMPK (АМР-активирана протеин киназа) е известно, че регулира липидния метаболизъм и предава централните ефекти на тиреоидните хормони върху термогенезата [3]. Експресията на доминиращ негатив на AMPK във вентро-медиалното ядро имитира ефектите на хормоните на щитовидната жлеза, което предполага, че инхибирането на AMPK отразява действието на тези хормони в хипоталамуса. Тази дедукция се подкрепя от групата на Мигел Лопес, който показа, че свръхекспресията на конститутивно активна форма на AMPKα във вентро-медиалното ядро инхибира ефекта на тиреоидните хормони в черния дроб и кафявата мастна тъкан. Известно е, че невроните, експресиращи стероидогенен фактор 1 (SF1 1) в централното ядро, играят роля в регулирането на метаболизма [7]. Интересното е, че авторите са показали, че специфично заличаване на AMPK пътя в тези SF1 неврони имитира централните ефекти на хормоните на щитовидната жлеза. Тези резултати предполагат, че тези хормони контролират липидния метаболизъм чрез инхибиране на AMPKα 1 в SF1 невроните.

Тиреоидните хормони активират термогенезата в кафявата мастна тъкан, като инхибират стреса върху хипоталамусния ендоплазмен ретикулум

Тъй като AMPKα има роля в регулирането на липидния метаболизъм, авторите определят въздействието на инхибирането на AMPK от тиреоидни хормони върху липидите, присъстващи в хипоталамуса [8]. Докато нивото на повечето липиди се повишава в отговор на хормоните на щитовидната жлеза, от друга страна, това на керамидите намалява. Въпреки това, керамидите проявяват хипоталамусна липотоксичност, като предизвикват стрес върху ендоплазмения ретикулум (ER), което води до увеличаване на теглото [9]. Следователно намаляването на нивото на керамидите в отговор на хормоните на щитовидната жлеза е свързано с намаляване на стреса на ER, което води до намаляване на UPR протеините (разгънат протеинов отговор) и увеличаване на GRP78 (глюкозно регулиран протеин 78, шаперон от семейството на протеин на топлинен шок) (Фигура 2). В допълнение, свръхекспресията на AMPKα във вентро-медиалното ядро предотвратява инхибирането на ER стреса от хормони на щитовидната жлеза. По този начин изглежда, че те стимулират термогенезата на кафявата мастна тъкан чрез тяхната функция да инхибират синтеза на керамиди и стреса на ER на хипоталамусното ниво.