Разработване на нови терапевтични концепции при лечение на рак на панкреаса NF; B като молекулярна

Сюзън Себенс, Александър Арлт, Хайнер Шефер, Клиника по обща вътрешна медицина, Лаборатория по молекулярна гастроентерология и хепатология, Университетски медицински център Шлезвиг-Холщайн Кампус Кил.

Екзокринният панкреатичен карцином все още е много труден и неуспешно лечим тумор и следователно е една от най-честите причини за смъртни случаи, свързани с рака (1; 2). В допълнение към късната диагноза, основна причина за това може да се види в изразената хеморезистентност на тези тумори. Следователно една цел за подобряване на съществуващите терапии е да се изяснят механизмите за резистентност и да се разработят стратегии за тяхното преодоляване. Това трябва да доведе до нови възможности за решително повишаване на чувствителността на туморните клетки към цитостатици. Важен механизъм, чрез който туморните клетки избягват цитостатичния ефект, е всеобхватната защита срещу програмирана клетъчна смърт (апоптоза) .Молекулен детерминант, който е идентифициран във връзка с апоптозната защита и резистентност към цитостатици, е транскрипционният фактор Ядрен фактор капа B (NF- κB).

концепции

Инхибиране на NF-кВ като стратегия за хемосенсибилизация
Следователно фармакологичното инхибиране на NF-κB представлява правдоподобна стратегия за сенсибилизиране на хеморезистентните тумори към цитостатична терапия. Нашата работна група успя да покаже in vitro (10; 19; 20) и in vivo посредством предклинични модели на туморни мишки (21; 22), че чрез инхибирането на NF-κB, химиорезистентните клетки на панкреаса са значително Доксорубицин) може да бъде сенсибилизиран, което се отразява в значително увеличена степен на апоптоза. Освен това инхибирането на NF-кВ също изглежда води до намалена туморна васкуларизация и следователно до влошаване на микросредата на тумора, така че се постига допълнителен антитуморен ефект (21; 22).

Употреба на NF-кВ инхибитори в клинични проучвания
Сега има редица инхибитори, които могат да предотвратят активирането на NF-кВ в различни точки на сигналния път на NF-кВ. Тъй като обаче повечето от тези вещества все още са в експериментални тестове, по-долу ще бъдат разгледани само тези NF-κB инхибитори, които вече са установени в клиниката или са били използвани в клинични проучвания (Фиг. 1).