Пулмологично лечение на идиопатична белодробна фиброза надежда след обезверяване -
обобщение
Идиопатичната белодробна фиброза е заболяване с лоша прогноза. Класическото лечение се състои от комбинация от преднизон и цитотоксичен. Гама интерферонът in vitro инхибира пролиферацията на фибробласти. Въпреки положителните резултати от пилотно проучване, рандомизирано двойно-сляпо проучване не успява да демонстрира благоприятен ефект при тези пациенти. В допълнение, много аргументи обосновават дисбаланса на оксидантно-антиоксидантния баланс при това заболяване. В друго рандомизирано проучване N-ацетилцистеин (NAC), прилаган перорално във високи дози (1800 mg/d), в допълнение към лечението с преднизон и азатиоприн, увеличава жизнената способност с 8% и 24% дифузия на CO в сравнение с контролите. Следователно NAC се появява тук като полезно терапевтично допълнение.
Терминът интерстициални белодробни заболявания на английски език Interstitial Lung Diseases обединява множество остри и хронични патологии на белия дроб, характеризиращи се с различна степен на възпаление и фиброза. Сред тях идиопатичната белодробна фиброза (IPF), на английски Idiopathic Pulmonary Fibrosis, наричана още криптогенен фиброзиращ алвеолит, понастоящем е призната за отделна нозологична единица. Въпреки многото постижения в разбирането на патогенните механизми на тези заболявания, диагностиката и лечението на пациенти с IPF продължават да представляват големи предизвикателства. IPF е заболяване с лоша прогноза със средна преживяемост 2-3 години от момента на поставяне на диагнозата. IPF първоначално се представя в коварна форма и преминава през прогресивен хроничен ход, без спонтанна ремисия. 1 Разпространението му е 13 до 20 на 100 000 жители. През 2002 г. двете най-големи пулмологични общества (Американско торакално общество/Европейско респираторно общество) публикуваха консенсус 2, който точно определя IPF във връзка с други идиопатични интерстициални белодробни заболявания.
IPF има разлика, че е ограничен до белите дробове и се характеризира хистологично с картина на обичайна интерстициална пневмония (Обичайна интерстициална пневмония, UIP). Диагнозата се потвърждава чрез хирургична биопсия и се основава на следните критерии:
1. изключване на други причини за интерстициална патология (лекарствена токсичност, излагане на околната среда, съдови заболявания на колагена);
2. белодробно функционално увреждане с ограничение на обема и намаляване на газопреносите;
3. Съвместими радиологични аномалии при компютърна томография с висока разделителна способност.
Трансбронхиалните биопсии, получени чрез бронхофиброскопия, са твърде малки, за да позволят диагноза с достатъчна надеждност. Консенсус 2 обаче признава, че диагнозата на вероятна IPF може да бъде поставена в лицето на характерно CT-изображение с висока разделителна способност, свързано със сугестивно клетъчно разпределение по време на анализа на бронхопулмоналния лаваж. Стриктното спазване на тези диагностични критерии е много важно, тъй като идиопатичната интерстициална белодробна болест, различна от IPF, има различна прогноза и често реагира по-добре на имуносупресивната терапия.
Идиопатичната белодробна фиброза води до прогресиращ възпалителен процес с натрупване на възпалителни клетки (главно макрофаги и неутрофили), структурни промени, възстановяване след поражение и фиброза. 3
Лечението на IPF се основава на концепцията, че увреждането на белодробния паренхим се причинява от възпаление, последвано от анормален фиброзен процес. 1 Въпреки че описаните патогенни механизми предполагат много теоретични моменти за терапевтични интервенции, наличната панорама на практика е ограничена до противовъзпалителни лекарства. 4 Нямаме данни, които да потвърдят, че наличните в момента лекарства са в състояние да намалят фиброзата. 5
Възможностите за лечение, най-лесно в комбинация, включват кортикостероиди, 6 имуносупресивни/цитотоксични агенти (като азатиоприн и циклофосфамид) 7 и, вероятно, средства, считани за антифибротични като колхицин 8 или D-пенициламин. 9 Трябва да се отбележи, че популациите пациенти, подложени на клинични изпитвания, често са разнородни или просто се различават помежду си, което затруднява сравненията между тях. Като цяло клиничните проучвания показват, че едностранният подход, който се отнася само до възпалителния процес, не подобрява прогнозата на IPF.
Гама интерферон: антифибротик ?
Следователно в доста депресиращ контекст от терапевтична гледна точка през 1999 г. в New England Journal of Medicine се появява „предварително проучване“, което предполага, че лечението с гама интерферон може да доведе до значително подобрение на белодробните функции при пациенти. IPF. 11 Изследването, проведено в австрийска пулмологична служба във Виена, обхваща осемнадесет пациенти, половината от които са рандомизирани да получават 3 х 200 mg гама интерферон sc на седмица в комбинация със 7,5 mg преднизолон седмично на ден, докато другият половината са получили преднизолон самостоятелно в дози, коригирани според хода на заболяването. След една година лечение интерфероновата група показва средно подобрение с повече от 10 mmHg в PaO2 (1,3 kPa), както и значително подобрение в обема на белите дробове, докато контролната група не показва промяна или дори леко влошаване.
Изборът на гама интерферон е абсолютно рационален: многобройни проучвания показват способността му in vitro да инхибира пролиферацията на фибробласти и способността им да синтезират колаген. Гама интерферонът използва това действие, като по-специално инхибира TGF-бета (трансформиращ растежен фактор бета), който се появява като важен цитокин при явленията на фиброза. От патофизиологична гледна точка понастоящем IPF изглежда по-скоро като неадекватен отговор на организма на лезия с неопределен произход, отговор, характеризиращ се с прекомерно ремоделиране и образуване на белези, а не като обикновено възпалително явление. По този начин притокът на макрофаги, неутрофили и еозинофили в белия дроб, засегнат от IPF, не би бил нищо повече от епифеномен, който би обяснил неспособността на кортикостероидите да повлияят на хода на заболяването.
Резултатите от рандомизирано, двойно-сляпо проучване
Паралелно с това проучване, група от 32 пациенти, рандомизирани на 17 на интерферон и 15 на плацебо, са подложени на трансбронхиални биопсии преди и след шестмесечно лечение. 13 Измерването на информационната РНК върху белодробната тъкан, получена по този начин чрез тези биопсии, не даде възможност да се демонстрира намаляване на транскрипцията на TGF-бета в интерферонната група, както бихме искали да видим в съответствие с дискутираната патогенна концепция по-горе. Въпреки това, експресията на други цитокини изглежда се модифицира от лечението в тези биопсии. Интерферонната гама е преди всичко фактор на защита срещу инфекциите, би могло да се предположи, че възможният ефект върху оцеляването ще бъде свързан с предотвратяването на някои инфекции, а не с инхибиране на процеса на фиброза.