Първо лекарство за пациенти с миелофиброза

Д-р Клаудия Брун, Randowtal/OT Schmölln

На 13 септември 2012 г. Европейската комисия одобри инхибитора JAK1/2 руксолитиниб (Jakavi®) като първата медикаментозна терапия за миелофиброза. Това се основава на положителните резултати от две проучвания фаза III, които бяха представени на пресконференция, организирана от Novartis Oncology.

Едва ли има възможности за лечение

До момента няма налична одобрена лекарствена терапия за пациенти с МФ. Единственият подход за лечебно лечение е алогенна трансплантация на стволови клетки, която е свързана със смъртност до 20% и петгодишна преживяемост само около 67%.

Янус кинази като нова цел

Janus киназите (JAK) са потенциална цел за целенасочена медикаментозна терапия, тъй като сигналният път JAK-STAT (STAT = преобразуватели на сигнали и активатори на транскрипция) не е регулиран при пациенти с МФ. Това води до повишена клетъчна пролиферация и диференциация, както и до повишено производство на цитокини (Фиг. 1).

Фиг. 1. Ефект на руксолитиниб (INC424) в сигналния път JAK-STAT. Сигналният път JAK-STAT играе важна роля в хемопоезата и подпомага имунните функции чрез образуването на цитокини. Този сигнален път се задейства от свързването на цитокини или растежни фактори с повърхността на стволовите клетки на костния мозък. В резултат на това Janus киназите и, като следствие, преобразувателите на сигнали и активаторите на транскрипцията (STAT) се активират вътреклетъчно. Най-накрая в клетъчното ядро се активират различни целеви гени. Дисрегулираният сигнален път води до повишена клетъчна пролиферация и диференциация, както и до повишено производство на цитокини. При около 50% от пациентите с миелофиброза тази дисрегулация се причинява от мутация V617F в екзон 14 на гена JAK2, което води до повишена активност на ензима. В допълнение към мутациите, други неизвестни досега механизми могат да доведат до нарушаване на регулацията на сигналния път JAK-STAT [мод. според Levine RL et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].

Руксолитиниб е селективен инхибитор на Janus киназите JAK1 и JAK2. Инхибирането става чрез свързване с каталитичния тирозин киназен домен на ензимите.

КОМФОРТ-I и КОМФОРТ-II

Ефикасността на руксолитиниб е изследвана в двете проучвания COMFORT-I и COMFORT-II при пациенти с първична и вторична миелофиброза.

Международното, рандомизирано, двойно-сляпо проучване фаза III COMFORT-I изследва ефикасността и безопасността на руксолитиниб в сравнение с плацебо при 309 пациенти с първична и вторична MF. Пациентите са рандомизирани да получават 1: 1 перорален руксолитиниб (15 mg или 20 mg) или плацебо два пъти дневно в продължение на 24 седмици. В COMFORT-II ефикасността и безопасността на руксолитиниб в сравнение с най-добрата налична терапия (НДНТ: антинеопластични средства, хидроксиурея, глюкокортикоиди) е изследвана за период от 48 седмици при 219 пациенти с първична и вторична MF. 146 пациенти са получавали руксолитиниб 15 mg или 20 mg перорално два пъти дневно. Според оценката на изследователя 73 пациенти са получили НДНТ. И в двете проучвания беше възможно преминаването от контролното рамо към рамото на верума, ако заболяването прогресира. Първичната крайна точка е отговорът, дефиниран като дял от пациентите, които са постигнали намаляване на обема на далака - измерено чрез ядрено-магнитен резонанс или компютърна томография - от поне 35% между началото на проучването и 24-та седмица (COMFORT-I) или 48-та седмица (COMFORT-II) . Тази стойност съответства на намаляване на осезаемата дължина на далака с 50%.

Подобен отговор е значително по-често при руксолитиниб, отколкото при плацебо (p ® (руксолитиниб) - лъч надежда в терапията с миелофиброза “, Берлин, 13 септември 2012 г., домакин на Novartis Oncology.

Verstovsek S, et al. Двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване на руксолитиниб за миелофиброза. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.

Harrison C, et al. Инхибиране на JAK с руксолитиниб спрямо най-добрата налична терапия за миелофиброза. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.

Професионална информация за Jakavi ® (руксолитиниб), към август 2012 г.

Към въпроса за разходите

Ежедневните разходи за терапия с лечение с 15 или 20 mg/ден руксолитиниб са малко под 170 евро (аптечна цена на дребно към 11/2012). Това съответства на годишните разходи за лекарства от добри 60 000 евро. Като се има предвид хода на заболяването, лечение със продължителност няколко години със сигурност може да се случи. Това трябва да се сравнява с разходите за трансплантация на стволови клетки и необходимите последващи терапии.

Според информацията за продукта, лечението с Jakavi® трябва да продължи, докато ползата надвишава риска и трябва да се преустанови, ако размерът на далака не намалее или симптомите се подобрят след шест месеца.