Противоракови дейности на pH или термично модифициран пектин; Тумопектин; Вашият съюзник за

Публикувано онлайн 2013 г. 8 октомври. Doi: 10.3389/fphar.2013.00128

противоракови

Противоракови дейности на рН или термично модифициран пектин

Тази статия е цитирана от други статии на PMC.

Въпреки огромните усилия за намиране на нови лекарства и лечения, ракът продължава да бъде основен обществен здравен проблем. Освен това появата на резистентност към химиотерапия често предотвратява пълна ремисия. Изследователите се обърнаха към естествените продукти, главно растения, за да заобиколят устойчивостта. Пектинът и рН или термично модифицираният пектин демонстрират химиопрофилактични и антитуморни действия срещу агресивни и рецидивиращи ракови заболявания. Целта на настоящата статия е да опише как пектинът и модифицираният пектин представят тези дейности и какви са възможните основни механизми. Неуспехът на конвенционалната химиотерапия за намаляване на смъртността, както и сериозните странични ефекти, превръщат естествените продукти като продукти, получени от пектин, в идеални кандидати за синергизъм в комбинация с конвенционалните противоракови лекарства.

Ключови думи: пектин, рак, галектин-3, комбинация от лекарства, апоптоза, химиопрофилактика

Въпреки огромния напредък в терапията на рака през последното десетилетие, особено в разработването на „интелигентни лекарства“, ракът остава една от водещите причини за смърт. Следователно разработването на нови терапевтични стратегии остава основен приоритет. Природните съединения са важен източник на нови „източници“ със силна химиотерапевтична или химиопрофилактична активност. Изследванията на взаимоотношенията структура-активност са довели до развитието на естествени молекули или полусинтетични аналози с по-висока активност или по-ниска токсичност. Два от най-добрите примери, използвани в момента при лечението на рак, са паклитаксел и етопозид. В тази статия ще опишем това, което е известно за определен клас сложни растителни полизахариди, пектин и потенциалните му противоракови дейности.

През 1825 г. френският химик и фармацевт Анри Браконо, който е бил експерт по извличането на активни компоненти от растенията, е първият, който открива хетерополизахарид с желиращи свойства, който той нарича „пектинова киселина“ (на древногръцки πηκτ ικóς означава коагулант).

Пектинът е семейство от сложни полизахариди, които се намират в големи количества в първичната стена на растенията. Основната роля на компонентите на растителните стени е да осигуряват механична якост на растенията, да поддържат фаза на извънклетъчна вода чрез накисване и да осигуряват бариера от външната среда.

Точната химическа структура на пектина все още се обсъжда. Пектините са семейство полимери, ковалентно свързани с галактуронова киселина. Към днешна дата от стената на растението са изолирани три двойки пектинови полизахариди, чиято структура е идентифицирана. Това са хомогалактуронан (HG), рамногалактуронан-I (RG-I) и заместени галактуронани (GS).

Хомогалактуронанът, който представлява приблизително 65% от молекулата на пектина, е линейна верига на d-галактопиранозилуронова киселина (GalстрА) обвързан в α-1,4. Карбоксилната група на някои остатъци може да бъде естерифицирана с метил. В зависимост от растителните видове, HGS може също да бъде частично О-ацетилиран до С-3 или С-2 (UФигура 1).

D-галактуронова киселина L-рамноза D-Dha * D-ксилоза

O-ацетилов естер D-галактоза D-апиоза L-галактоза

O-метилов естер L_Arabinose L-Aceric acid Kdo **

* D-Dha = 3-дезокси-D-боклук-2-хептулосаринова киселина

** Kdo = 3-дезокси-D-ман-2-октулозонова киселина

Схематично представяне на пектиновата структура. AG, арабиногалактан; HG, хомогалактуронан; RG, рамноголактуронан; XG, ксилогалактуронан.

Рамногалактуронан-I представлява приблизително 20-35% от пектина. RG-I е семейство пектинови полизахариди, чиято основна верига е повторение на дизахариди, съставени от галактуронова киселина и свързани с рамносил [→ 4) -α-d-GalстрA- (1 → 2) -α-1-Rhap- (1 →]стр образувайки основната верига може да бъде О-ацетилиран в С-3 или С-2, но обикновено не е свързан с мономери или странични вериги. В зависимост от растителните видове, около 20-80% от рамнозиловите остатъци са заместени с неутрални или кисели олигозахаридни вериги върху въглерода С4 на остатъците от рамносил. Най-често срещаните странични вериги съдържат α-1-арабинофуранозил (Araе) и/или галактопиранозил (Galстр). Тези странични вериги (арабини, галактани или арабиногалактани) могат да бъдат линейни или разклонени (UФигура 1)

Най-приетият модел за структурата на пектина е основна HG шина, в която се пресичат регионите RG-I, RG-II и GS (Caffall and Mohnen, 2009). Съществуват връзки между пектиновите полизахариди, както и други молекули на стената, комбинирани, за да образуват мрежа, която образува първичната клетъчна стена.

ФУНКЦИЯ НА ПЕКТИНА В КЛЕТОВАТА СТЕНА НА РАСТЕНИЕТО

Както бе споменато по-горе, ролята на компонентите на растителните клетъчни стени е първо да осигурят механична якост и да образуват бариера за външната среда. Известно е, че HG и RGII са отговорни за втвърдяването на стените. GD имат свойството да образуват структури, които се наричат ​​„кутии за яйца“. Две HG вериги са свързани помежду си чрез взаимодействия, които включват бивалентни Ca 2+ йони, интеркалирани помежду си (Liners et al., 1989). Този процес е важен за желирането на пектин.

Механичната роля на RG-I е по-малко проучена, но изглежда, че RG-I може да играе роля в пластичността на клетъчната стена, например чрез предотвратяване на взаимодействието на HG вериги с Ca2 + йони. Трансгенните растения с ниски количества арабини и галактани имат втвърдяване на клетъчната стена.

Организацията и съставът на пектина в първичната клетъчна стена на растението зависи от състоянието на растеж на растението, тъканите и растителните видове. Синтезът му е сложен процес, включващ много ензими, които едва сега започват да се идентифицират (Atmodjo et al., 2013).

БИОЛОГИЧНА ДЕЙНОСТ НА ОЛИГОГАЛАКТУРОНИДИТЕ В РАСТЕНИЯТА

Има три различни начина за навлизане на патоген в растение: да премине през естествен отвор, като устицата; за инфилтриране на рана или усвояване на клетъчната стена. Тогава пектинът е първият субстрат. Патогените са способни да секретират ендополигалактуронази и ендопектични лизати, които разграждат HGs, присъстващи в клетъчната стена и след това освобождават олигогалактурониди (OGA). OGA са биологично активни въглехидрати, които действат като сигнални молекули, които инициират защитните реакции на растението. Първият защитен отговор, наблюдаван в отговор на производството на OGA, е производството на реактивни кислородни видове, като H2O2 и O - 2. OGA също така инициира сигнални пътища, които активират растителните защитни системи, като производството на протеазни инхибитори, способни да блокират активността на секретираните от насекоми протеази за смилане на клетъчната стена на растението. И накрая, OGA също са отговорни за втвърдяването на стената в отговор на инфекция с патогени. В допълнение към техните роли в системите за растителна защита, OGA също влияе върху растежа и развитието на растенията и играе роля в узряването на плодовете.

ДЕЙНОСТИ НА ПЕКТИНА ПРИ ЧОВЕШКИТЕ СЪЩЕСТВА

ПЕКТИН И РАК, НАПЪРНЕНА ЕТАП

Пектинът е известен с антитуморната си активност от десетилетия. Поради много сложната си структура, не е изненадващо, че проявява толкова много различни биологични дейности (Maxwell et al., 2012). В литературата не е лесно да се свърже структурата и биоактивността на пектина, особено защото произходът на пектина, използван в различни изследвания, и възможните химически промени, които създават молекулни фрагменти, които са пострадали, не винаги са добре описани. Трябва да се отбележи, че разликите в размера на генерираните фрагменти, в тяхната степен на естерификация (DE), в естеството на захарните мономери, присъстващи в полизахаридите и процеса на екстракция, могат да окажат значително влияние върху свойствата на тези различни видове пектин. Шест основни въпроса обаче ще бъдат подчертани по-долу.

ЕФЕКТ НА ПЕКТИНА КАТО ХРАНИ ВЛАКНА

Като диетични фибри, пектинът играе роля в предотвратяването на рак на дебелото черво. През 1979 г. Watanabe et al (1979) показват, че плъховете, лекувани с азоксиметан или метил нитрозо-карбамид, развиват по-малко тумори на дебелото черво, ако диетата им е обогатена с пектин. Heitman et al (1992) по подобен начин демонстрира по-малко тумори на дебелото черво при третирани с 1,2-диметилхидразин плъхове, ако им се дава пектин. Ohkami et al (1995) показват, че цитрусовият и ябълковият пектин в диетата на плъхове, изложени на азоксиметан, намалява канцерогенезата. И двата вида пектин намаляват броя на туморите, а ябълковият пектин намалява активността на β-глюкуронидазата, ензим във фекалните бактерии, чиято активност е свързана с развитието на рак на дебелото черво (Ohkami et al., 1995). Изследвани са различни видове въглехидрати за тяхната антимутагенна активност. Например, Хенсел и Майер (1999) показват, че ксилоглуканите и рамногалактуронаните намаляват мутагенния ефект на 1-нитропирена. Тази защита зависи от дозата и може да бъде резултат от директно взаимодействие между клетките и полимерите, което би защитило клетките от мутагенните ефекти на 1-нитропирена.

От друга страна, активирането на апоптозата на колоноцитите при животни, хранени с пектин, се дължи до голяма степен на бутират, молекула, получена от ферментацията на пектин от флората на бактериите в дебелото черво (Avivi-Green et al., 2000a, b). В действителност, интраколоновата инстилация на бутират рекапитулира ефекта на перорално приложен пектин (Avivi-Green et al., 2000b). Бутиратът също е в състояние да индуцира апоптоза в колоноцитите инвитро по p53-независим начин (Kolar et al., 2007) и чрез индуциране на митохондриално претоварване с Ca2 + (Kolar et al., 2011). Паралелно и двете инвитро при чревни епителни клетки на плъхове, изложени на бутират, както и при мишки, хранени с диета, допълнена с 20% пектин, е доказано, че TGF-β сигнализирането е подобрено, което води до инхибиране на растежа на колонозата и апоптозата. Изглежда, че апоптозата се индуцира от повишена експресия на Id2 (инхибитор на диференциация 2), вероятно чрез инхибиране на селективни изоформи на HDAC (Cao et al., 2011).

Антитуморни активности на рН-модифициран пектин

Пектинът може да бъде модифициран чрез третиране при различни рН; най-изследваният рН-модифициран пектин е този, изолиран от цитрусови плодове (MCP, модифициран цитрусов пектин). Промяната в рН включва алкално третиране, което причинява реакции на ß-елиминиране, което води до деполимеризация на полизахаридната шина и деестерификация на HG регионите. Това е последвано от обработка с киселина, която разцепва неутрални захари, освобождава разклонените области на пектиновия храст и за предпочитане премахва остатъците от арабиноза. По този начин арабиногалактаните и галактаните се генерират в големи количества.

В заключение, MCP има много антиметастатични свойства, демонстрирани и двете ин витро, колко и in vivo, при различни злокачествени заболявания. Много, ако не всички, се дължат на свързването му с плейотропния протеин на галектин-3, който е свръхекспресиран при рак. Поради добрата си поносимост и наред с други растителни продукти, GCS-100, получен от пектин, се изследва за поддържащо лечение на пациента с рецидив на хронична лимфоцитна левкемия В (O’Brien and Kay, 2011).

Антитуморни дейности на други форми на модифициран пектин

Jackson et al. (2007) изследва индуцирането на апоптоза на различни форми на модифициран пектин в клетки от рак на простатата, които са или андроген-зависими (LNCaP), или андроген-независими и не експресират галактин-3 (LNCaP C4-2). В своята дейност цитрусов пектин и рН-модифициран пектин, PectaSol®, те не упражняват про-апоптотична активност, докато две различни форми на термично модифицирани пектини, едната от които се предлага в търговската мрежа и другата, приготвена в тяхната лаборатория, определят значителна апоптоза в двете клетъчни линии (Jackson et al., 2007). Те показаха, че HG, RG-I и RG-II, взети поотделно, нямат цитотоксична активност. Обработката на термично модифициран пектин с пектинметил естераза за отстраняване на карбоксиметилови естери галактуронозил и/или ендополигалактуроназа за разцепване на неестерифициран HG с метил не води до загуба на активност. От друга страна, леката база, която премахва естеровите връзки, унищожава проапоптотичната активност. Поради това биологичната ефикасност изисква чувствително свързване въз основа на OGA, различно от връзката на карбоксиметилов естер. Анализът на размера на активните фрагменти предполага олигозахариди с ниска маса (10-20 kDa) (Jackson et al., 2007).

Подобни резултати са получени от Cheng et al. (2011), които тестват антитуморната активност на различни фракции полизахариди, изолирани от женшен върху НТ-29 ракови клетки на дебелото черво. Докато богатите на HG фракции спират клетъчния цикъл във фаза G2/M, богатите на HG и топлинно модифицирани фракции проявяват много по-голяма антипролиферативна активност, която е придружена от активиране на каспаза-3 и индукция на апоптоза (Cheng и и др., 2011). По същия начин картофеният пектин, богат на HG, инхибира пролиферацията на клетките НТ-29 инвитро и доведе до спиране на клетъчния цикъл във фаза G2/M. Това инхибиране се дължи на намаляване на експресията на циклин В1 и активността на CDK-1 (Cheng et al., 2013). Важно е да се отбележи, че Kang et al. (2006) също произвеждат олигозахарид, получен от цитрусов пектин, който е биологично активен чрез облъчване, т.е. без химическа обработка. Пектин, облъчен с 20 kGy и след това диализиран (WT

ДЕЙНОСТ ИМУНОПОТЕНТАЦИЯ ПЕКТИН

ПЕКТИНЪТ, МОДИФИЦИРАН ЗА ПРЕВЪРШВАНЕ НА ХЕМОРЕЗИСТАНЦИЯТА

УПОТРЕБА НА ПЕКТИН КАТО ПРЕВОЗНО СРЕДСТВО ЗА ДОСТАВКА НА РАК

Успоредно с това се произвеждат биосъвместими пектинови хидрогелове, заредени с различни химиотерапевтични лекарства. Хидрогеловете, съдържащи доксорубицин, показват цитотоксичност към клетките HepG2 и инхибират хомотипичната клетъчна агрегация на меланом В16, което предполага, че може също да предотврати метастази. in vivo (Takei et al., 2010). По същия начин, покритите с пектин хитозанови гелове, капсулиращи 5-флуороурацил, осигуряват контролирано освобождаване на лекарството и цитотоксичност срещу две ракови клетъчни линии (Puga et al., 2013). Противоракова активност in vivo е показано също така, като се използват доксорубицин-пектин хидрогел при подкожни меланом В16 клетъчни тумори при мишки (Takei et al., 2013).

И накрая, важно е да се споменат два други вида скелета, включително нанокомпозити на пектин и фибрин, съдържащи гемцитабин (Chandran et al., 2013) за лечение на рак на яйчниците и натоварени с метотрексат пектинови наночастици, които показват повишена цитотоксичност. в сравнение с HepG2 хепатоцелуларни клетки на карцином инвитро (Chittasupho et al., 2013).

  1. Диетични фибри/Бактерии/Дебело черво/Бутират/Възпаление/Канцерогенеза
  2. PH-модифициран/богат на RGI пектин/Метастази/Апоптоза/Туморна клетка/Апоптотична клетка
  3. Богат на HG пектин/Активация на възпалителни клетки/Възпалителна клетка
  4. Термично модифициран пектин/Апоптоза/Туморна клетка

Схематично представяне на различни противоракови дейности на различни форми на пектин.

Декларация за конфликт на интереси

Авторите заявяват, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Лионел Леклер е написал ръкописа. Pierre Van Cutsem и Carine Michiels допринесоха за написването на окончателната версия на ръкописа. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Лионел Леклер бе бенефициент на стипендия FRIA (FNRS, Белгия).