Променената механична чувствителност на стомашната вагина при свързаното с диетата затлъстяване също остава

субекти

абстрактно

Предистория и цели:

Аферентите на стомашния вагус предават сигнали за ситост в отговор на механични стимули. Чувствителността на тези аферентни фактори е намалена при затлъстяване, свързано с диетата. Лептинът, секретиран от стомашните епителни клетки, усилва отговора на вагусните аферентни фактори на механични стимули при слаби мишки, но има инхибиторен ефект върху индуцираните с високо съдържание на мазнини диети (HFD), предизвикани от затлъстяване Искахме да разберем дали промените в аферентната функция на вагуса и реакцията на лептин при затлъстяване са обратими чрез връщане на затлъстели мишки, консумиращи HFD, към стандартната лабораторна диета на чау (SLD).

стомашната

Методи:

Осемседмични женски мишки C57BL/6 получават или SLD (N = 20), или HFD (N = 20) за 24 седмици. Трета група получава HFD за 12 седмици и след това SLD за още 12 седмици (RFD, N = 18). За да се определи механочувствителността на аферентите на стомашния вагус, беше използван in vitro препарат за гастроезофагеални аферентни вагуси и беше изследван модулаторният ефект на лептина (0,1–10 nM). Ретроградно проследяване и количествена RT-PCR са използвани за определяне на експресията на рецептор на лептинов рецептор (LepR) РНК (mRNA) в цялата нодоза и в специфични тела на стомашните клетки.

Резултати:

След 24 седмици, както HFD, така и RFD мишките са имали по-високо телесно тегло, по-висока маса на мастните жлези, плазмен лептин, плазмен инсулин и по-високи дневни енергийни разходи, отколкото SLD мишките. Мишките HFD и RFD имат понижена механична чувствителност на рецептора на напрежение и лептин допълнително инхибира отговорите на напрежението при мишки HFD, RFD, но не и SLD. Мукозните рецептори от SLD и RFD мишки се усилват от лептин, ефект, който не се наблюдава при HFD мишки. Експресията на LepR е непроменена в цялата нодоза, но намалява в аферентните лигавици на HFD и RFD мишки.

Заключение:

Нарушението на вагусно-аферентната функция на стомаха от индуцирано от HFD затлъстяване е частично обратимо чрез диетични промени, което е потенциален механизъм, който предотвратява поддържането на загуба на тегло.

Въведение

Опитът на повечето затлъстели хора показва, че след индуцирана загуба на тегло те се връщат към предишното си тегло в рамките на поне две години. 1, 2, 3, 4 Има данни както от проучвания върху животни 5, така и от хора 6, че мастната маса може да се повиши до предполагаемо генетично определена горна граница. В даден момент по пътя постигнатата мастна маса се защитава по такъв начин, че ако я загуби, се активират механизми, за да се гарантира, че тя се възстановява. Предполага се, че механизмът, отговорен за тази защита на телесните мазнини, се медиира от продължителни промени в нивата на регулиращи апетита стомашно-чревни хормони, за които е известно, че се променят след загуба на тегло и насърчават наддаването на тегло. 7-ми

Неврологично медиираните сигнали от стомашно-чревния тракт играят роля в регулирането на приема на храна. 8, 9, 10 Например, когнитивното възприемане на пълнотата след хранене зависи от два вагиално медиирани механизма. Единият начин разчита на наличието на хранителни вещества, които задействат ендокринната и паракринната секреция на стомашния и тънкочревния хормон. 11, 12 Другият начин е чрез механично разширяване на стомаха, което във връзка с тънкочревните хранителни сигнали може да предизвика усещане за ситост. 13, 14 В стомаха са идентифицирани два класа вагусни аферентни механични рецептори. 15 Първите са рецепторите за напрежение, които реагират на разширяването и свиването на стомаха. Вторият клас са лигавичните рецептори, които се намират в близост до лумена, реагират на контакта на частици храна с лигавицата и се твърди, че участват в контрола на стомашните двигателни функции. 15, 16, 17, 18 Досега е доказано, че затлъстяването, индуцирано от диета, намалява способността на стомашно-чревните вагинални аференти да реагират на разтягане. 19, 20

Резултати

Свързани с диетата промени в теглото на мишката, мастната маса, приема на храна и нивата на плазмен пептид

HFD мишките натрупаха по-голямо тегло от мишките SLD и RFD (Фигура 1а, и двете P

Зависими от диетата промени в теглото на мишката и консумацията на храна. ( а ) Повишаване на теглото при мишки, на които е дадена или хранителна диета (SLD, N = 16) (•) за 24 седмици, диета с високо съдържание на мазнини (HFD, N = 16) (▪) или HFD за 12 седмици, последвано от от 12 седмици на диета Chow (RFD, N = 14) (O). Средна емисия ( б ) и консумация на енергия ( ° С ) на мишка и ден през 24-седмичния диетичен период • SLD, N = 4, ▪ HFD, N = 4 и ○ RFD, N = 4, * P # P † P −1, P −1, P −1). Съдържанието на лептин иРНК в мазнини на половите жлези е по-високо при HFD мишки, отколкото при мишки SLD и RFD (2c, и двете P 2 = 0,59, P 2 = 0,65, P -1 P -1 P - 1).

Зависими от диетата промени в телесните параметри на мишката. Теглото на мастните натрупвания в половите жлези ( а ), Плазмен лептин ( б ), Съдържание на мРНК на лептин в мастните жлези на половите жлези ( ° С ), Ниво на глюкоза в кръвта ( д ), Плазмен инсулин ( д ) на SLD, HFD и RFD мишки в края на 24 век - седмична диета. * P # P † P 0, 05). Няма разлика в отговора на инсулти на лигавицата от мукозни рецептори между никоя от групите мишки (3b, P> 0,05).

Селективното потискане на механичната чувствителност на рецептора на стомашно напрежение чрез диета с високо съдържание на мазнини се поддържа след хранене чрез диетата на Чоу. Функции за стимулиране на реакцията на чувствителни към напрежение ( а ) и лигавицата ( б ) Стомашно-вагусни аферентни мишки, изложени на SLD (•, а: n = 16 б: n = 18), HFD (▪, а: n = 25 б ) е администриран: n = 29) или RFD (o а: n = 18, б: n = 22). * P # P 0, 05). При RFD мишките лептин повишава механичната чувствителност на лигавичните рецептори (4c и g, P

Чувствителността на рецептора на лигавицата към лептина се възстановява частично, когато се прибягва до чау-диета. Отговорите на стомашните лигавични рецептори на инсулти с калибрирани косми на von Frey (10–1000 mg) при отсъствие (•) и наличие на лептин 0, 1 (○), 1 (□) и 10 nM (Δ) на мишки, които са били или са били хранени със SLD за 24 седмици ( а, N = 8), HFD за 24 седмици ( б, N = 9) или HFD за 12 седмици, последвано от 12 седмици SLD ( ° С, N = 6). * P # P † P 0, 05), но е причинил намаляване на HFD (Фигури 5b и f, P

Инхибирането на рецептора за напрежение от лептина се намалява чрез последващо хранене с храната. Отговорите на рецепторите за стомашно напрежение на кръгово разтягане (1-5 g) при отсъствие (•) и наличие на лептин 0, 1 (O), 1 (D) и 10 nM (Δ) при мишки, хранени със SLD за 24 седмици ( а, N = 8), HFD за 24 седмици ( б, N = 9) или HFD за 12 седмици, последвано от 12 седмици SLD ( ° С, N = 10). * P # P † P 0, 05). Въпреки това, когато експресията на LepR иРНК беше специфично количествено определена в аферентните лигавици, имаше 99% намаление на LepR иРНК в мишки HFD в сравнение с мишки SLD (6b, P.

Подобно на ефекта на лептина върху рецепторите на лигавицата, RFD мишките показват частично възстановяване на ефекта на лептин върху рецепторите за напрежение върху постния фенотип. По-рано показахме, че експресията на LepR при аферентни стомашно-мускулни-вагусни непроменени при затлъстели мишки; 28 Въпреки това, промени в нивата на LepR протеин са наблюдавани в култивирани Caco-2 клетки, когато не е имало промени в mRNA, 38 и остава да се определи дали такава промяна в LepR протеин е налице в тези аферентни. Алтернативно, способността на лептина да активира сигнален протеин надолу по веригата може да се промени. Вече е предложено да се активира калциево активираният калиев канал с висока проводимост. 28

Доказано е при хора, че след загуба на тегло, свързана с диетата, чревните пептиди трайно се променят за по-дълъг период от време, с повишени нива на орексигенния пептид грелин и намалени нива на анорексичните пептиди холецистокинин, глюкагон-подобен пептид 1 и пептид YY, налични 1 година по-късно. 7 Липсата на адаптация на рецепторите за стомашно напрежение при връщане към нормална диета следователно може да влоши ситуацията и да затрудни отслабването. Дали намалената механична чувствителност на рецепторите на стомашно напрежение също е част от механизма, който насърчава наддаването на тегло след свързано с диетата отслабване при затлъстели хора, и до каква степен забележителната ефективност на операцията за затлъстяване също при пациенти с хипоталамусно затлъстяване зависи от 39, 40. Избягването на това намаляване тепърва ще се определя. Независимо от това, индуцираното от HFD затлъстяване при мишки имитира патогенезата на човешкото затлъстяване по-близо от трансгенните модели и като такова предлага мощен инструмент за изследване на затлъстяването. 41

В заключение установихме, че промените в ефекта на вагусна аферентна модулация на лептина не са напълно обратими, когато затлъстелите мишки се върнат на стандартна диета на Чоу за период от 12 седмици. В допълнение, те продължават да показват намалена реакция на разтягане, което може да предложи механизъм, който насърчава преяждането, за да поддържа състоянието на затлъстяване и по този начин да се бори с успешната загуба на тегло. Необходими са по-нататъшни проучвания, включително по-дълъг курс и експерименти с хранене по двойки, за да се определи дали наблюдаваните промени се дължат на съдържанието на макроелементи в диетата, предизвикването на затлъстяване или комбинация от двете, както и времето на появата на заболяването, необратимостта и потенциалната обратимост с течение на времето.

Авторски приноси

SJK беше отговорен за извършване на електрофизиологични експерименти, ELISA тестове и писане на ръкописа. TAO'D следи теглото и приема на храна от мишките. CLF извърши QRT-PCR експериментите. HL извърши ретроградното преследване. GAW направи интелектуален принос за дизайна и интерпретацията на експериментите и помогна за подготовката на ръкописа. AJP събира и обработва тъканните проби, помага за проектирането на експерименти и помага за създаването на ръкописа.