Прогресия и регресия на чернодробната фиброза - Swiss Medical Journal
обобщение
Хроничните чернодробни заболявания водят, в повече или по-малко дългосрочен план, до образуването на фиброза, чийто краен етап е цироза, усложнена от хепатоцелуларна недостатъчност. Последните проучвания направиха възможно да се изолират прогнозни фактори за прогресирането на фиброзата при хроничен хепатит С: възраст> 40 години по време на инфекцията, мъже, консумация на повече от 50 g алкохол/ден, имуносупресия и стеатоза; при алкохолно чернодробно заболяване: възраст, ИТМ, диабет, женски пол и оценка на Perls; в NASH: възраст, ИТМ и диабет. Регресията на фиброзата и дори на цирозата в ранен стадий е описана по време на премахването на причинителя на хепатопатия и особено при хронична HCV по време на продължителен отговор на лечение на IFN, независимо дали е свързан с рибавирин или не. Някои лечения също биха имали антифибротично действие независимо от антивирусното действие. Възможността за въздействие върху чернодробната фиброза отваря интересни терапевтични перспективи, които все още трябва да бъдат подкрепени от мащабни клинични проучвания.
Въведение
Хроничното чернодробно заболяване, причинявайки продължително клетъчно увреждане и възпаление, води до прогресираща фиброза, която в стадия на цироза се счита за необратим процес, водещ до хепатоцелуларна недостатъчност и портална хипертония. Следователно стабилизирането на фиброзата в ранен стадий или в идеалния случай регресията, когато тя е екстензивна, трябва да бъде целта на всяко лечение на хронично чернодробно заболяване.
Проучванията, проведени през последните години, доведоха до по-добро разбиране на предикторите за прогресия на фиброзата. В допълнение, няколко публикации са склонни да демонстрират, че регресията на фиброзата, дори и в напреднал стадий, е възможна, или след изкореняване на причинителя (вирусен, токсичен, метаболитен, автоимунен, механичен.), Или под въздействието на антифибротично лечение.
Прогресия на фиброзата
При алкохолно чернодробно заболяване фиброзата е свързана с възрастта, ИТМ, женския пол, кръвната захар и оценката на Perls (Таблица 1). 9 Тези различни фактори вероятно играят синергична роля във фиброгенезата. Затлъстяването, подобно на инсулиновата резистентност, допринася за повишаване на нивото на свободни мастни киселини, потенциално цитотоксични, както и на продуктите от липидно пероксидация, допринасящи за активирането на звездните клетки. Претоварването с желязо причинява окислителни явления, които също са фиброгенни.
При неалкохолния стеатохепатит (NASH) възрастта, затлъстяването и диабетът са предиктори за фиброза (Таблица 1). 10 Насищането на трансферин корелира с тежестта на фиброзата, но само при еднофакторния анализ.
Регресия на фиброза
Чернодробната фиброза, дори обширна, може да регресира при определени обстоятелства. При животински модел на чернодробна фиброза, причинена от интраперитонеално инжектиране на CCl4, се наблюдава спонтанна регресия на фиброзата при спиране на инжекциите. Анализът на чернодробните иРНК на различни етапи на изчезване на фиброзата показва бързото намаляване на експресията на инхибитори на колагеназа TIMP 1 и 2, без промяна в експресията на колагеназа, което води до увеличаване на общата активност на колагеназата. 11 Този ефект може да е резултат от:
А. Апоптоза на звездните клетки, отговорни както за образуването на матрикса, така и за предотвратяването на нейното разграждане чрез експресията на TIMP. 12
Б. Увеличение на интерлевкин 10 (IL-10), противовъзпалителен цитокин, произведен от звездни клетки по време на тяхното активиране 13 в отрицателна обратна връзка. При плъхове IL-10 инхибира транскрипцията на алфа-1 колаген и увеличава експресията на колагеназа. В този модел на животни експресията на IL-10 изчезва с напреднала степен на фиброза, което предполага, че еволюцията към цироза е свързана с дефект в експресията на този интерлевкин. 14.
В клиниката различни наблюдения са склонни да демонстрират стабилизиране или дори регресия на фиброзата, дори в напреднали стадии, след ерадикация на агента, отговорен за хронично възпаление или хепатоцелуларна некроза. Такъв е случаят с болестта на Уилсън след лечение с D-пенициламин, при хемохроматоза след кръвопускане, при автоимунен хепатит и първична билиарна цироза след имуносупресия, при шистозомиаза след лечение срещу хелминти и при хепатит В върху ламивудин. Съвсем наскоро регресията на фиброзата и дори изчезването на цироза са описани при пациенти с вторична билиарна цироза след отстраняване на билиарната пречка. 15
Наскоро публикувани клинични проучвания се фокусират върху регресията на вирусна С цироза след лечение. Регресия на фиброзата се наблюдава след лечение на хроничен хепатит С със стандартен или пегилиран интерферон а (IFN-a), самостоятелно или в комбинация с рибавирин. Тази благоприятна еволюция е по-изразена при продължителните отговори (дефинирани от липсата на вирусна С РНК в серума шест месеца след края на лечението) независимо от използвания режим и още по-важно, тъй като лечението се удължава (48 седмици срещу 24 седмици) и значителна фиброза (> F1) в началото на лечението (Таблица 2). 16.17