Пренатално епигенетично отпечатване Състояние на знанието

Шрей, Сузане; Степан, Холгер

Бременността, раждането и непосредственият неонатален период са критичен период от време в живота на човешкия индивид по отношение на здравето през целия живот или на заболяването.

През последните няколко десетилетия бързо се разви област на изследване, която изследва влиянието на вътрематочната среда върху по-късното здраве на плода. Установено е, че метаболитните (но и други) пренатални влияния определят податливостта към болести по-силно и за по-дълъг период от време, отколкото се предполага. От една страна, метаболитните и сърдечно-съдовите заболявания ("болести на начина на живот") представляват научен интерес, но от друга страна също влиянието на пренаталния "стрес" върху по-късното поведение и неврологично развитие.

Механизмите, които водят до факта, че пренаталната ситуация оставя следи за цял живот и че те дори са "наследени" от следващите поколения, вече са по-добре разбрани. Днес говорим за епигенетични промени, фетално програмиране, импринтинг или функционална тератология. Това явление придобива значение, тъй като програмите за превенция на медицински проблеми (например затлъстяване при деца) трябва да бъдат инициирани преди раждането, за да бъдат успешни.

Количеството и качеството на вътрематочното хранене, но също така и други фактори, контролират нивото на активност на гените. На епигенетично ниво курсът е определен за по-късно здраве или заболяване. Механизмите, с които генната активност може да бъде повлияна без промяна на самия геном, включват метилиране на ДНК цитозинови основи, промени в хистоновата структура и влиянието на микроРНК върху генната експресия (вж. Графиката) .

Мишките Agouti са впечатляващ животински модел за епигенетичен процес. Активирането на гена на агути води до развитието на типичен фенотип с жълта козина, който също има повишен риск от затлъстяване, диабет и някои туморни заболявания. В котилото на такава мишка има потомство с вариация на цветовете на козината от жълто (агути) през междинни нива до кафяв цвят на козината от див тип (виж фигурата). Развитието на жълтото оцветяване на козината корелира тясно с телесното тегло на мишката (2). Генът на агути може да бъде деактивиран чрез специална, богата на метилен диета.

Ако бременна мишка агути получи тази диета, има по-голям дял от кафяво оцветения див тип в котилото на тази мишка. Дали диета, богата на метилен, има и трансгенерационен ефект, отдавна е противоречива. Проучването на Waterland et al., Което показва, че при 3-то поколение на потомството фенотипът на агути регресира и по този начин се избягва затлъстяването и хроничните заболявания.

Връзката между ниското тегло при раждане и по-късното разположение на заболяванията при хората е широко изследвана през 80-те години от групата на Баркър. Мъжете, родени между 1911 и 1930 г. с ниско тегло при раждане, показват повишен сърдечно-съдов риск в зряла възраст (3). Резултатите от това проучване предизвикаха голям интерес в световен мащаб: Според „Хипотезата на Баркър“ или „Синдром на малкото бебе“, ситуация на вътрематочна недостатъчност (в случая поради недохранване на майката) води до адаптация на метаболитните процеси на плода, което дава на плода особено добро изтощение на енергия позволен.

Изчерпателна и обоснована критика на „хипотезата на Баркър”

Въпреки че тези адаптационни процеси представляват вътрематочно предимство за оцеляване, те увеличават доживотния риск от затлъстяване, метаболитни и сърдечно-съдови заболявания след раждането при нормално снабдяване с храна. Основните механизми включват:

Промени в тъканите в чувствителни на инсулин органи,
Промени в хипоталамуса и
настройка на невро-ендокринните контролни вериги.

Въпреки че епидемиологичните проучвания частично потвърждават тази връзка (5), има обширна и оправдана критика на „хипотезата на Баркър“, тъй като съществуват множество влияещи фактори и разрушителни фактори, които оказват влияние върху тези епидемиологични връзки в продължение на десетилетия. Освен това при експерименти с животни намаленият прием на храна по време на бременност не е довел автоматично до повишено тегло при новороденото (6). Връзката със затлъстяването също не е ясна, тъй като заболявания на начина на живот като хронична исхемична болест на сърцето, диабет тип 2 и метаболитен синдром са ясно свързани със затлъстяването, но досега нито едно проучване не е могло да покаже, че ниското тегло при раждане е свързано с по-късно затлъстяване (7).

Една констатация, която може да разреши това очевидно противоречие, е наблюдението, че не вътрематочното недохранване, а по-скоро непосредственото постнатално преяждане е причината за по-късно, фиксирано затлъстяване (8). Очевидно веднага след раждането диетата попада в особено уязвима и критична фаза на определяне на поведението на ситост, неврохуморална регулация на метаболизма и т.н. Тези открития в крайна сметка също доведоха до заключението, че кърменето е най-добрата форма на хранене за новородени и има защитен ефект върху затлъстяването.

Влиянието или промяната на плода/новороденото не се ограничава до чисто соматични или метаболитни явления. Може да се покаже, че съществува връзка между психическото състояние на бременната жена и измерими електрофизиологични промени в сърцето на детето в смисъл на променена сърдечна проводимост (9). Въпреки че не е ясно дали тези промени имат стойност на заболяването и колко дълго продължават, има индикация за важността на психичното благополучие по време на бременност.

Освен това изглежда има връзка между майчиния стрес по време на бременност и развитието на мозъка на детето, което се регулира от нивото на кортизол (10). Към този момент критиците заявяват, че „стресираните“ бременни жени са много по-склонни да бъдат по-стресирани по-късно от майките, което прави неясно дали пренаталната диагноза или през неонаталния период. От проучвания върху животни върху плъхове, които са били дадени „на грижи“ непосредствено след раждането на странна майка, има ясни индикации, че отпечатването вече се извършва преди раждането (11).

Ефектите от пренаталния майчин стрес също са подробно разгледани в „Проект Ледена буря“. Тази канадска работна група успя да покаже връзка между стреса на майката по време на прекъсване на електрозахранването до 40 дни в ледена буря през 1998 г. и детското затлъстяване или ИТМ на възраст 13,5 години. Интересното е, че има и променено метилиране на гени, които участват в развитието на захарен диабет тип 1 и 2. Метилирането изглежда има защитен ефект тук и по този начин евентуално противодейства на ефектите от стреса (12). По-нататъшни проучвания от същата работна група показват връзка между майчиния стрес и темперамента на детето, разстройства на вниманието, двигателно и езиково развитие и IQ (13, 14).

Освен това е забелязано, че видът на раждането (нормално или чрез цезарово сечение) също влияе върху здравето на детето и по-късно възрастните. Във времена на нарастващ в световен мащаб процент на цезарово сечение, което е довело до това, че всяко трето дете в Германия вижда бял свят чрез цезарово сечение, човек се насърчава да обмисли дългосрочния ефект на неестественото раждане (независимо от индикацията за цезарово сечение). Понастоящем е добре установено, че децата, родени чрез цезарово сечение, по-късно развиват по-често астма и алергични заболявания (15). Очевидно контактът с майчините вагинални микроби по време на преминаването на нормалния родов канал е физиологичен за "оформянето" на имунната система на детето и развитието на собствената чревна флора (16).

Всички тези открития подчертават значението на физиологичната (здравословна) ситуация по време на бременност, раждане и непосредствения постнатален период.
Епигенетиката определя пътя и влияе върху здравето или заболяването по-късно.
Тук се крие основата за по-късните цивилизационни болести и преди всичко възможността за ефективна профилактика и укрепване на здравето.

Д-р мед. Сузане Шрей

Професор доктор. мед. Холгер Степан

Катедра по акушерство,
Университетска клиника Лайпциг

Конфликт на интереси: Авторът Шрей заявява, че няма конфликт на интереси.