Pharma Business Фолиева киселина - един от ключовите витамини на В комплекса - Pharma Business

Фолиевата киселина и нейните производни представляват голям интерес в биологията и медицината поради предимно ензимните функции, изпълнявани в организма в поредица от жизненоважни метаболитни реакции.

Фолиевата киселина, като прехвърля монокарбонови групи, участва в образуването на тиминови и пуринови основи в структурата на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), така че играе ключова роля в клетъчната пролиферация и развитие. Фолатните коензими са производни на тетрахидрофолиевата киселина и представляват биологично активната форма на фолиевата киселина. Оттук произтича специалното значение на намаляването на фолиевата киселина и особено на трансформирането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина, процес, протичащ в организма под действието на ензима дихидрофолат редуктаза.

Като се има предвид ролята на производни на фолиевата киселина в биосинтеза на нуклеинови киселини и протеини, изучаването на последиците от фолиевата киселина в различни физиологични ситуации (бременност, растящо дете и др.) Или патологични (новообразувания, анемия, хронични ексфолиативни кожни заболявания и др.) Се е възползвало от специален интерес. .).

Фолиева киселина и нейните производни в природата

Името фолиева киселина е родово, съответстващо на няколко съединения с ролята на витамин за висшите организми, свързани с тяхната химическа структура. Произлиза от латинския folia-frunza, поради факта, че първото вещество от тази категория е изолирано от спаначени листа и има киселинен характер.

В структурата на фолиевата киселина са кондензирани три вещества:

тризаместено производно на птеридин хетероцикъл;
остатък на парааминобензоена киселина;
един или повече остатъци от глутаминова киселина.

Кондензацията на 2-амино, 4-хидрокси, 6-метил-птеридин с парааминобензоена киселина води до птероидна киселина, която от своя страна кондензира с остатък от глутаминова киселина, образувайки птероилглутаминова киселина или фолиева киселина.

Производните на фолиева киселина са свързани с молекулата на птероилглутаминова киселина и разликите зависят от естеството на монокарбонатните заместители в позиции N5-N10, както и от броя на остатъците от глутаминова киселина в молекулата.

Биологично активните форми на дихидрофолиевата киселина и тетрахидрофолиевата киселина се получават чрез последователно намаляване в позиции 5, 6 и 7, 8, съответно.

Фолиевата киселина се синтезира от много растения и бактерии, като плодовете и зеленчуците са най-важният естествен източник (спанак, маруля, аспержи, портокали и др.). Други хранителни източници на фолиева киселина са: бирена мая, черен дроб, бъбреци, риба и др.

От лабораторните данни беше установено, че повече от половината полиглутамати, съдържащи се в производни на фолиевата киселина, се унищожават чрез готвене или консервиране, като коефициентът на използване е много различен при различните храни.

Количеството фолиева киселина при нормална диета варира между 50 - 2000 μg дневно.

Минималното изискване за фолиева киселина за възрастен е 50 μg/ден, но тази стойност може да се увеличи при определени физиологични състояния (бременност, пубертет) или патологични състояния (новообразувания, хронични дерматози и др.).

Естествените фолати са конюгирани с няколко молекули глутаминова киселина, като птероилмонглутаминова киселина не се среща като такава в нито един естествен източник.

Остатъците от полиглутаминова киселина, заредени с отрицателен електрически заряд, предотвратяват усвояването на витамина като такъв. Следователно, за да се абсорбират, хранителните полиглутамати трябва да се хидролизират в храносмилателния тракт до производни на моноглутамат.

Тази хидролиза се извършва на нивото на проксималната йеюнум, под действието на конюгаза (ентероцит) в зависимост от стойността на рН и наличието на йони Zn2.+.

Около 80% от перорално приложената фолиева киселина се абсорбира. При ниски дози отделянето на урина е незначително или липсва, докато при високи дози отделянето на урина може да стане значително (пример: за прием от 10 mg/ден отделянето на урина е приблизително 80%).

Кръвта съдържа малко количество фолиева киселина (6 - 20 ng/ml), най-вече в еритроцитите. В организма фолатите се съхраняват в повечето тъкани: в черния дроб, бъбреците, панкреаса и т.н.

Физиологичните загуби на фолиева киселина се получават чрез лющене на епителните клетки от кожата и чревния тракт, както и чрез жлъчка, урина, изпотяване, слюнка и др. Степента на загуба е 1-2% от общите чернодробни резерви, но стойността му е около 10 пъти по-висока от витамин В12.

Тъй като минималното количество фолиева киселина, което трябва да се абсорбира ежедневно, е около 100 пъти по-високо от витамин В12 и метаболизмът на фолиевата киселина е много по-интензивен, симптомите на дефицит на фолиева киселина се развиват много по-бързо от тези при дефицит на витамин В12, но дефицитът това обаче ще бъде видимо само няколко месеца след началото на първичното нарушение на приема, абсорбцията или употребата.

Фолатен метаболизъм

Транспорт на фолиева киселина в организма
Тъй като фолатите са абсолютно необходими за растежа на еукариотните клетки, транспортът им се осигурява от два независими механизма. Първата транспортна система се състои в използването на "носител" (транспортни протеини), който транспортира особено ниско съдържание на фолати. Втората транспортна система е представена от мембранен протеинов рецептор, който свързва фолатите и ги интернализира чрез процеса на ендоцитоза. Тази транспортна система осигурява транспортирането на фолиева киселина и метилтетрахидрофилна киселина.

Изследвания в клетъчни култури показват, че много клетки излагат на повърхността си както "носителя" за редуцирани фолати, така и фолатния рецептор. Счита се, че транспортирането на фолати се извършва до фолатния рецептор при концентрации, по-малки или равни на физиологичните (50 mM), а при концентрации, по-високи от физиологичните, "носителят" влиза в действие.

Фолат-свързващите протеини са идентифицирани в много човешки тъкани. Мембранните протеини с тази роля са хидрофобни, външно ориентирани и имат свойството да фиксират и улесняват интернализацията на фолатите в нормални и злокачествени клетки in vitro.

Напоследък са определени някои фолат-свързващи протеини в човешката слюнка. Тези проучвания показват структурно сходство на фолат-свързващите протеини в слюнката и човешките плацентарни рецептори за фолат.

Метаболитните процеси, улеснени от фолатите, са:

реципрочната взаимовръзка между хомоцистеин и метионин, като по този начин се намесва в метаболизма на фолин, бетаин и саркозин;
синтез на пуринови основи в структурата на нуклеиновите киселини (ДНК и РНК);
биосинтез на урацил тимин;
превръщане на глицин в серин;
метилиране на етаноламин (холин) до триметилхолин (холин);
метилиране на никотинамид и образуване на N-метилниконинамид (тригонелин);
протеинов биосинтез (стъпка на образуване на тРНК-метионин);
фенилаланин хидроксилиране и образуване на тирозин;
трансформация на валин в тирозин.

Препоръчителни дози

Оптималните дневни препоръки за фолиева киселина са:

60 µg/ден за кърмачета
100 µg/ден за деца
200 µg/ден за възрастни

Биохимични процеси, в които участва фолиевата киселина

Като коензими тетрахидрофолиевите киселини участват в трансфера на монокарбонови групи: метил (-CH3), метилен (= CH2), хидроксиметил (-CH2OH), формил (-HO), формимино (-CH = NH) и др. от един метаболит в друг.

Източникът на монокарбонатни единици обикновено е серин, който реагира с тетрахидрофолат, образувайки глицин и N5,10-метилентетрахидрофолат. Алтернативен източник на монокарбонатни единици е формиминоглутаминова киселина, която дава формимино тетрахидрофолатната група.

Някои лекарства (метотрексат) са в състояние да инхибират дихидрофолат редуктазата (ензимът, който улеснява образуването на биологично активен фолат), като по този начин предотвратява повторното навлизане на фолат в активния метаболитен фон и по този начин създава състояние на фолатен дефицит. Тази категория съединения включва както цитостатици (метотрексат), така и някои нестероидни противовъзпалителни лекарства (индометацин, напроксен, сулфасалазин, ибупрофен, пироксикам, мефенаминова киселина, салицилова киселина), които действат чрез инхибиране на дихидрофолат редуктазата и в резултат на цитостатичния ефект. изразява отчасти тяхното противовъзпалително действие.

Трябва да се спомене съществената роля на витамин В12 (под формата на метилкобаламин) при превръщането на хомоцистеин в метионин. В случай на дефицит на витамин В12 фолатите се блокират под формата на N5-метил трахидролат, формата, в която те дифузират през клетъчната мембрана до плазмения поток и вече не могат да бъдат превърнати в тетрахидрофолат.

Така че при дефицита на витамин В12 се появява така нареченият "фолатен капан", който се развива с намаляването на фолатната тъкан в присъствието на нормални или повишени серумни концентрации на фолат. По този начин възниква мегалобластна анемия, която частично реагира на прилагането на високи дози фолат, като по този начин прикрива първоначалния дефицит на витамин В12 и не засяга неврологичните прояви.

Предотвратяването на превръщането на хомоцистеин в метионин е отчасти отговорно за неврологичните усложнения на дефицита на витамин В12. Намалената концентрация на метионин води до намалено производство на холин (и следователно на фолин, съдържащи холин фосфолипиди), както и до дефицит на метилирано протеиново метилиране.

Взаимовръзки на метаболизма на фолатите с други витамини и някои хормони

Фолатът има много важни взаимни взаимоотношения с витамин В12, което доведе до изграждането на концепцията за необходимостта от витамин В12 за „фолатния цикъл“.

Недостигът на витамин В2 също води до намалени нива на фолиева киселина.

Добавките с фолиева киселина подобряват дефицита на витамин PP, пантотенова киселина, холин или биотин.

Фолиевата киселина във високи концентрации намалява съдържанието на витамин В1 в черния дроб и мозъка, но не засяга бъбреците.

Намират се интересни взаимовръзки между нивата на фолат и витамин С. По този начин експериментално е установено, че липсата на фолиева киселина предизвиква значително намаляване на нивата на аскорбинова киселина в черния дроб, но без да се засяга отделянето на витамин С. с урината. в черния дроб и засилва процеса на биосинтез на хемоглобина.

Фолиевата киселина оказва благоприятно въздействие върху хематологичните нарушения на деца с диагноза скорбут, дори при липса на витамин С.

При патология на щитовидната жлеза (например при тиреотоксикоза) чрез прилагане на високи дози тироксин има недостиг на фолин, който се проявява главно чрез намалена активност на специфични ензими като: дихидрофолат-редуктаза, формил-тетрахидрофолат-редуктаза, серин-хидрокси-метилтрансфераза и в същото време се увеличава отделянето на формати и други прекурсори на монокарбонатни фрагменти.При тиреоидектомия чернодробното ниво на N5-N10-тетрахидрофолат намалява.

Нарушаване на метаболизма на фолатите

Причините, които водят до намаляване на фолиевата киселина в организма, са многобройни, включващи нисък прием на фолиева киселина, повишени метаболитни нужди (бременност, анемия, неоплазма), малабсорбция или смущения в метаболитните пътища.

Дефицитът на фолиева киселина в храната е по-често от витамин В12. Сред най-често засегнатите категории население са възрастните хора с недиверсифициран хранителен прием (консерви, неадекватна диета) и юноши, както и алкохолици и наркомани. При алкохолиците основният им „източник на енергия“ са алкохолните напитки; но те имат ниско съдържание на фолиева киселина (бира, вино) или дори липса на фолиева киселина (дестилирани напитки).

При хроничен алкохолизъм дефицитът на прием се натрупва с недостиг на фолиева киселина.

По време на бременност дневната нужда от фолиева киселина се увеличава няколко пъти, а дефицитът на фолиева киселина е по-често при многородните, отколкото при приматите.

Допълнителните нужди не са труден проблем за здраво тяло и балансирано хранене.

Анемията, която понякога се появява по време на бременност, е резултат от повишено използване на фолат поради благоприятни фактори като лоша диета, невежество и др Ако анемията предхожда бременността, тогава тя се влошава по време на бременност поради повишени нужди от фолиева киселина.
Основната причина за недостиг на фолиева киселина при бременност е интензифицирането на процеса на биосинтез на нуклеинови киселини (ДНК и РНК), свързан с развитието на плода, плацентата и матката, както и разширяването на еритроцитната маса на майката.

Туинингът подчертава необходимостта от фолиева киселина, причинявайки увеличаване до пет пъти на възможността за недостиг на фолиева киселина през последния триместър на бременността. Липсата на фолиева киселина причинява нарушения в процеса на клетъчен растеж и размножаване, със забележителности върху плода, вариращи от малформации на нервната тръба до аборт.

При патологични условия нуждите от фолати често се увеличават поради много интензивна еритропоеза (например при хронична хемолитична анемия).

Малабсорбцията може да доведе до дефицит на фолиева киселина при нормални условия; причинява се от чревни разстройства (тропически спру, глутенова ентеропатия и др.), хроничен алкохолизъм или лекарства, които действат по този начин (пример: фенитоин, барбитурати и др.).

Нарушаването на метаболитните пътища на фолатите се дължи на консумацията на алкохолни напитки или редки ензимни дефицити (дихидрофолат редуктаза) или наличието на инхибитори на дихидрофолат редуктазата (метотрексат).

В клетките, в които тези инхибитори се натрупват, се предотвратява образуването на дезокситин-миминимофосфат (dTMP) и следователно дезоксиуридин монофосфат (dUMP) се въвежда неправилно в ДНК веригите в пропорция, която ще надхвърли капацитета на системите за откриване, изрязване и възстановяване., което води до фалшиви ДНК вериги, което обяснява мегалобластната еритропоеза.

Клинични прояви на дефицит на фолиева киселина и тяхното лечение

Клиничните прояви на дефицит на фолиева киселина включват бързо размножаващи се тъкани, а именно кръв и чревна лигавица.

Фолатите се използват терапевтично като птероилглутаминова киселина (фолиева киселина), приложена през устата (1 cp = 5 mg) или N5-формил-тетрахидрофолиева киселина (фолинова киселина) като разтвор за парентерално инжектиране. Доза от 50-100 μg/ден позволява хематологичен отговор, но са необходими по-големи дози (1 mg/ден в продължение на две до три седмици), за да се коригират резервите на тялото. По време на бременност профилактиката на дефицит може да се постигне с доза от 0,2-0,4 mg/ден. Някои автори препоръчват да се допълва диетата до три месеца при недоносени или хипотрофични деца.

Фолиевата киселина е препоръчителната форма за лечение на токсични злополуки, причинени от фолатни антагонисти, пациенти с реанимация и пациенти, подложени на продължителна парентерална диета.

Фолиевата киселина и фолиновата киселина практически нямат странични ефекти, с изключение на редки алергични реакции за увеличаване на честотата на гърчове при някои пациенти.

Единственото противопоказание е съвместното съществуване на нелекуван дефицит на витамин В12 (което води до вторично намаляване на концентрацията на фолатна тъкан - т. Нар. "Фолатна капана").

Стратегията по отношение на профилактиката на дефицит на фолиева киселина и нейните последици включва:

общо образование относно диетата, със специално внимание към групи с високи изисквания (пример: потребители на цитостатици или такива със синдроми на малабсорбция, метаболитни нарушения и др.)
изкуствено добавяне на храни с фолиева киселина;
допълнително приложение на фолиева киселина на всички жени, които скоро ще забременеят.

По отношение на диетата се препоръчва да се консумира увеличена консумация на пресни (или замразени) зеленчуци, корнфлейкс, мляко (например: спаначена супа съдържа около 125 μg фолиева киселина, порция корнфлейкс с чаша мляко съдържа 80 μg фолат).
По този начин се води борба с хипотезата, че недостигът на фолиева киселина се дължи изключително на нисък социално-икономически статус, като акцентът е поставен върху популярните и не много скъпи храни.

Изкуственото добавяне на фолиева киселина към предлаганите на пазара храни повдига въпроса за свободата на избор и възможните странични ефекти, като невропатия поради излишък на фолиева киселина при възрастните хора.

Нивото на добавка трябва да бъде минимално защитно. Най-препоръчителните храни, които трябва да се обогатяват с фолиева киселина, са хлябът или корнфлейксът.

Във Великобритания има тези храни, обогатени с фолат (пример: хляб със съдържание на 120 μg фолат/100 g или корнфлейкс, обогатен с 250 μg/100 g) според оценката на Експертната консултативна група.

Най-правилната стратегия е да се избягва приема на фармакологични дози, ако няма ясна обосновка.

Антивитамини (антиметаболити) фолий (антифолик)

Антиметаболитите са структурни аналози на метаболит, които могат да действат чрез:

инхибиране на ензим
включване във функционалните макромолекули на клетките

Фолиевата киселина антиметаболити могат да бъдат:

класика (структурно свързана с фолиева киселина)
некласически (само част от молекулата е идентична с фолиевата киселина)

Механизмът на действие на тези антиметаболити е представен чрез свързването им с ензима дихидрофолат-тъкан редуктаза, като по този начин инхибира процеса на производство на биологично активна форма.

Примери за антиметаболити от категория II са: N10-метилптерова киселина, птероиласпаратова киселина и др.

Съединенията на антагонистите на фолиевата киселина са тествани предимно в противоракова химиотерапия, но тяхната висока токсичност има ограничени клинични приложения при хората.