Перорални антикоагуланти Интересни факти за възрастните PZ - Pharmazeutische Zeitung

От Monika Alter/Когато се сетите за орални антикоагуланти, по-новите идват на ум. Има и много интересна информация за Marcumar ® и Ко, която е от значение за съвет.

факти

От няколко години дабигатран, ривароксабан и апиксабан доминират както в положителните, така и в отрицателните доклади по въпроса за оптималния антикоагулант.

"width =" 240 "height =" 246 "/>

Пациентите на кумаринова терапия трябва редовно да определят стойността си на INR и да записват резултата.

И докато дискусията е в разгара си дали тези активни съставки трябва да се наричат ​​NOAC (нови перорални антикоагуланти или също независими от витамин К перорални антикоагуланти), или по-скоро DOAC (директни перорални антикоагуланти), това е в разгара си Познаване на основните вещества на оралната антикоагулация, антагонистите на витамин К (VKA), към прашната история.

С тях може да се обсъди и правилното обозначение. Защото те не са истински антагонисти във фармакологичен смисъл. Те инхибират два ензима в цикъла на витамин К-епоксид, което нарушава карбоксилирането на така наречените витамин К-зависими фактори на коагулация. Резултатът е PIVKA - протеин, индуциран от отсъствието на витамин К, който вече не може да изпълнява функцията си в коагулационната каскада. Ето защо VKA са известни и като косвено ефективни антикоагуланти.

Много влияещи фактори

И накрая, кумарините, както може да се обобщи VKA въз основа на тяхната химическа структура, стават все повече и повече от второстепенно значение. Одобрението на нови терапевтични алтернативи даде ясно да се разбере колко непопулярни са VKA в медицинския свят. Но дали репутацията му на непредсказуема антикоагулация наистина е оправдана?

Ефектът на кумарините зависи от няколко фактора: съпътстващи заболявания, съпътстващи лекарства, диета и всякакви генетични полиморфизми, които могат да присъстват. Последните обясняват по-специално защо някои пациенти се нуждаят от една четвърт таблетка Marcumar на всеки два дни, за да постигнат целевия INR (International Normalized Ratio), докато други трябва да приемат по няколко таблетки на ден. Понастоящем генетичните полиморфизми са известни с няколко съответни ензима: VKORC1 (витамин К епоксидна редуктазна комплексна субединица 1), към която се свързват кумарините; CYP2C9, чрез който кумарините се метаболизират, и CYP4F2, който влияе върху бионаличността на погълнатия през устата витамин К.

"width =" 240 "height =" 173 "/>

Пореч, кервил, кресон, магданоз, пимпинела, киселец и лук: за кренвиршите това е основата на „грис соса“, а за спойлерите излишък на витамин К.

Фактът, че тези полиморфизми водят до различен клиничен ефект в зависимост от тяхната тежест и че няколко полиморфизма също могат да се появят едновременно при пациент, обяснява разнообразието от междуиндивидуални колебания. Въпреки че това не може да се контролира отвън, познаването на останалите фактори може да повлияе на възникващите колебания в INR.

Кумарините действат чрез конкурентно инхибиране, което също обяснява взаимодействието с витамин К. Ако те присъстват едновременно, и двамата се състезават за свързване със засегнатите ензими. За пациентите обаче това не означава, че трябва да се придържат към специална кумаринова диета. По-скоро принципите на балансираната и разнообразна диета продължават да се прилагат. Трябва да се избягват само излишъци от витамин К, т.е. внезапно рязко увеличаване на съдържанието на витамин К в храната.

Три представители на кумарините се използват главно терапевтично днес: Варфарин, който е особено установен в САЩ, фенпрокумон, който се използва главно в Германия, и аценокумарол, който не е одобрен в Германия, но се използва в Австрия и Швейцария, наред с други. Разликите между активните съставки възникват главно във фармакокинетиката. Таблицата предоставя обобщение на това.

Таблица: Ключови фармакокинетични данни за кумарини, обобщени от Ufer M 2005, Jähnchen E et al 1976 и Haustein KO et al 1994; Q0: фракция на извънбъбречната доза

Варфарин Фенпрокумон Аценокумарол
Бионаличност Почти 100 процента Почти 100 процента S-образна форма по-ниска
Бионаличност поради
изразен ефект на първо преминаване
Полуживот 35 до 45 часа (1,5 до 2 дни)
S-образна форма от 24 до 33 часа
R-образна форма от 35 до 58 часа		 6,5 дни
Формите S и R са почти еднакви		 8 до 11 сутринта
S-образна форма 1 до 2 часа
R-образна форма от 6 до 7 часа
Плазмен протеин-
обвързващ		 Около 99 процента Около 99 процента Около 99 процента
Метаболизъм и елиминиране S-образна форма: CYP2C9
R-форма: CYP1A2, CYP3A4
Q0> 0,9
Напълно като метаболити		 CYP2C9> CYP3A4
Q0 = 1
Около 40 процента непроменени,
60 процента като метаболити		 S и R форми: CYP2C9
R-форма: CYP1A2, CYP2C19
Q0 = 1
Напълно като метаболити
Ентерохепатален цикъл Ентерохепатален цикъл Ентерохепатален цикъл

S-образна форма по-ефективна

Общото между всички кумарини е, че те съществуват като рацемати. Това е важно, тъй като S-формата има по-силен антикоагулантен ефект от R-формата и може да се метаболизира по различен начин. Например, S-формата на варфарин има пет пъти повече антикоагулантни свойства от R-формата; S-формата на популярния в Германия фенпрокумон все още е два пъти по-ефективен.

Поради това клиничното значение на възможните взаимодействия с кумарините силно зависи от използваното вещество и съответния метаболитен път. От всички активни съставки фенпрокумонът е най-малко податлив на фармакокинетични взаимодействия, тъй като около 40% от него се екскретира непроменен или конюгиран. Също така няма значими разлики в метаболизма на енантиомерите: И двата се метаболизират предимно от CYP2C9 и малко по-малко от CYP3A4. Недостатък на фенпрокумона е много дългият полуживот от 6,5 дни, което затруднява адекватния контрол на антикоагулацията. Тук е от полза аценокумаролът, чийто полуживот силно напомня този на новите перорални антикоагуланти.

Някои съпътстващи заболявания също могат да доведат до промени в съсирването на кръвта. Например, метаболизмът на факторите на коагулацията се контролира между другото от хормони на щитовидната жлеза. Свръхактивната щитовидна жлеза, независимо дали е предизвикана от заболяване или медикаменти, намалява нуждата от кумарини поради повишен разпад с едновременно намаляване на новия синтез на съсирващи фактори, докато недостатъчно активният може да наложи повишаване на дозата. Сърдечната недостатъчност също може да доведе до увеличаване на INR в етапа на декомпенсация. Точният фон за това е неизвестен. Ако пациент е приет в болница поради декомпенсирана сърдечна недостатъчност или е изписан след успешна рекомпенсация, INR трябва да се следи внимателно, за да се избегне прекомерна или недостатъчна антикоагулация.

Трескавите инфекции представляват особено предизвикателство: от една страна, инфекциите сами по себе си могат да повишат чувствителността на кумарина и да изискват прекъсване на приема или намаляване на дозата. От друга страна, много антибиотици, които се предписват за лечение на бактериални инфекции, са мощни инхибитори на CYP2C9 или CYP3A4 и следователно могат също да повлияят на INR. Кутията дава преглед на най-важните взаимодействия.

Съответни ензими:

  • CYP2C9: варфарин> аценокумарол> фенпрокумон
  • CYP3A4: Фенпрокумон> Варфарин> Аценокумарол
  • Phenprocoumon: непроменен/конюгиран> CYP2C9> CYP3A4


Съответни съпътстващи лекарства:

  • Анти-инфекциозни средства
  • Статини
  • Аналгетици/противовъзпалителни лекарства
  • SSRI
  • Антитромбоцитни лекарства
  • други антикоагуланти
  • Глюкокортикоиди

Проверявайте често стойностите

За оптимално управление на кумарина е задължително редовното наблюдение на INR, особено по време и след престоя в болница и при промяна на лекарството. Поради дългия полуживот на фенпрокумон, отнема около месец средно, за да се изгради ново ниво на стабилно състояние. Това се отнася особено за интерфейса между извънболничната и стационарната помощ; По това време трябва да се проведе особено интензивно наблюдение на INR.

Ако INR значително се увеличи или намали, събитията, настъпили преди няколко седмици, също трябва да се вземат предвид при оценката. По принцип трябва да се избягват агресивни схеми за титриране, особено когато се правят нови настройки или след преодоляване, тъй като по-ниските дози често са необходими и полезни, особено при по-възрастни пациенти. /

  • За преглед на фармацията.