PDF тема 4
Кратко описание
1 Тема 4. Етиология на рака: - Рискови фактори на околната среда (физически, химически, вирусни) - Поведенчески рискови фактори.
Описание
Тема 4. Етиология на рака: - Рискови фактори на околната среда (физически, химически, вирусни) - Поведенчески рискови фактори (пушене, алкохол, диета) или "начин на живот" - Конституционни рискови фактори - ендогенни (хормонални, генетични, имунологични ). ГЛАВА 3
ЕТИОПАТОГЕННОСТ НА РАКОВЕ - ФАКТОРИ НА РИСКА Причините за повечето човешки ракови заболявания остават недефинирани, но епидемиологичните проучвания доведоха до идентифициране на все повече доказателства, предполагащи приноса на извънконституционни или екологични фактори, особено свързани с „начина на живот“, участващ в неопластичната етиология. Тези фактори се наричат рискови фактори. В епидемиологичната литература рисков фактор се дефинира като „добре дефинирано събитие или характеристика, свързана с повишен процент на последващи заболявания“; по този начин терминът е ограничен до пациенти, които нямат заболяване. Възгледът, че агентите на околната среда са водещата причина за рак на човека, се извежда от следните епидемиологични наблюдения: • Въпреки че общата честота на раковите заболявания е постоянна във всички страни по света, честотата на специфичните видове рак може да варира няколкостотин пъти. • Съществуват значителни разлики между честотата на туморите в популациите на една държава. • Емигрантските популации приемат честотата на рака в новата среда на живот след едно или две поколения. • Честотата на рака в една популация може да се промени бързо.
Епидемиологичните, експерименталните и клиничните проучвания доведоха до идентифициране на голям брой етиологични фактори на рака; В зависимост от тяхното естество те могат да бъдат разделени на: • екзогенни, от околната среда (отговорни за 90% от раковите заболявания на човека) • ендогенни, специфични за организма: генетични, имунологични, ендокринни и метаболитни. В зависимост от възможността за прилагане на стратегии за превенция, те се разделят на: • модифицируеми: поведенчески, екологични • неизменни: биологични (възраст, пол), генетични.
Демонстрирани са връзки между екзогенни (екологични) фактори и честотата на раковите заболявания. Основните агенти, свързани с повишена честота и смъртност от рак, в статистически значим дял, са:
Таблица 1. Процентна оценка на общия брой смъртни случаи, приписвани на рак. _____________________________________________________________ Процент на рисковия фактор _______________________________________________________________
Пушене Диета Диета и затлъстяване Заседнал начин на живот Професионални фактори Фамилна анамнеза за рак Вируси и други биологични агенти Перинатални и растежни фактори Репродуктивни фактори Алкохол Социално-икономически статус
• Замърсяване на околната среда 2% • Йонизиращо лъчение 2% • Лекарства и медицински процедури 1% • Сол, други хранителни добавки и замърсители 1% • Геофизични фактори 3% ____________________________________________________________________________ Харвардски център за профилактика на рака диета, медицински експозиции). Не е известна единична причина за рак (с едно изключение тази за рак на белия дроб, чиято етиология е свързана с цигарения дим в 80% от случаите), но се предполага едновременното действие на няколко екзогенни фактора. Въпреки че степента на приноса на човешките канцерогени остава да бъде точно определена, увеличеният брой епидемиологични проучвания показват важни роли за различните категории химикали, радиация, метали, влакна, намиращи се в отделната среда.
В момента се признава, че приблизително 80-90% от раковите заболявания при хората се дължат на действието на външни фактори на околната среда и начина на живот. Обширен анализ на известните причини за рак, проведен преди повече от две десетилетия от Doll и Peto, разкри, че 50% до 70% от раковите заболявания при хората ще бъдат предотвратени. Екзогенни фактори
е около 27-30%, хората над 65-годишна възраст или повече имат по-ниско разпространение сред възрастните. Почти 38% от мъжете пушат, а процентът на пушене сред жените е 23%. Видовете рак, силно свързани с употребата на тютюн, са: бронхопулмонален, ларингиален, езофагеален, орофарингеален, рак на пикочния мехур, панкреаса, бъбреците и стомаха; Раковите заболявания, които вероятно се свързват с тютюнопушенето, са: остра миелоидна левкемия, рак на маточната шийка, колоректалния и черния дроб. Причинно-следствената връзка между тютюнопушенето и рака е установена за първи път през 1964 г., когато пушенето е замесено в развитието на рак на ларинкса и бронхо-белите дробове. Участието на тютюнопушенето в развитието на рак се подкрепя от следните аргументи:
Смята се, че диетата, физическото бездействие и затлъстяването са причина за 30% от раковите заболявания. Недостигът на храна е замесен в етиологията на раковите заболявания в развиващите се региони, където има дисбаланс между физическата активност и енергийния прием, докато високото съдържание на захар и мазнини са основните инкриминиращи фактори в развитите страни. Има много данни в полза на идеята, че диетата е фактор, участващ в етиологията на раковите заболявания като дебелото черво, стомаха, панкреаса, гърдите, яйчниците, тялото на матката, простатата. Бяха направени няколко хипотези относно хранителните фактори, за да се обяснят вариациите
естрогенните модулатори (като фитоестрогени) могат да осигурят ефективни стратегии за превенция на ендокринно-медиирани ракови заболявания. Ко-канцерогенната роля на вируса на хепатит В и наличието на афлатоксин в храната корелира с честотата на рак на черния дроб. Диетата е фактор, участващ в етиологията на раковите заболявания като дебелото черво, стомаха, панкреаса, гърдата, яйчниците, тялото на матката, простатата. Формулирани са няколко хипотези по отношение на диетичните фактори, за да се обяснят вариациите в честотата на дадено новообразувание в различни страни. Веществата в храната са свързани с рак на следните места:
а) рак на ендометриума - съществува силна връзка между затлъстяването и рака на матката Рискът от рак на ендометриума при жени с наддаване на тегло от + 20Kg след 18-годишна възраст е 5. Както затлъстяването, така и наддаването на тегло са свързани с риск повишен рак на ендометриума. б) рак на дебелото черво - честотата на рака на дебелото черво се увеличава при затлъстелите мъже и жени. в) бъбречно-клетъчен карцином - затлъстяването има все още необясним механизъм за растеж на бъбречния рак, особено при жените. г) рак на хранопровода от аденокарцином - смята се, че затлъстяването увеличава риска от рак на аденокарцинома на хранопровода с увеличаване на разпространението на гастроезофагеален рефлукс и последващо развитие на Баретов хранопровод (метапластична лезия на предшественика) на аденокарциноми. Проучванията на Unekle показват, че затлъстяването допринася за растежа на езофагеален карцином, независимо от рефлуксна болест. д) Други видове рак, които свързват по-нисък риск със затлъстяването, са: рак на панкреаса (риск х 2), хепатоцелуларен карцином, сърдечен рак на стомаха (също поради баретова метаплазия), рак на яйчниците и маточната шийка (ограничени данни) и лимфоми; необходими са допълнителни проучвания, за да се дефинират напълно тези взаимоотношения.
Ултравиолетовото (UV) лъчение 190-320 nm е инкриминирано за производството на рак на кожата. Отдавна е известно, че излагането на ултравиолетово лъчение причинява рак при хората. Връзката между рака на кожата и излагането на слънчева светлина е наблюдавана през 1907 г. от дерматолога Уилям Дъбревит. Ултравиолетовото лъчение има ниска енергия и ниско проникване. Тъй като кожата абсорбира радиацията, тя е основната цел за канцерогенезата. Канцерогенният ефект зависи от дължината на вълната, продължителността и интензивността на експозицията и генетични фактори като: дебелина на кожата и пигментация на кожата (обратно пропорционална на степента на пигментация на кожата, която филтрира радиацията).
Радонът е установена причина за бронхопулмонален рак. Радонът се появява като разлагащо се съединение на уран-238, намиращо се в почвата и като повсеместен радиоактивен газ в земната атмосфера. Остатъчните концентрации на въздуха са по-ниски от работната среда, но продължителността на експозицията може да бъде значително по-голяма в райони с ниска вентилация. Увеличението на честотата на рака на белия дроб в урановите мини в Германия и Чехия се наблюдава от 60 години. Впоследствие нарастването на честотата на рака на белите дробове се отчита и при миньори в мини на цинк, желязо и флуор. В тези мини нивото на радон също беше повишено. Рискът от рак на белия дроб се увеличава при пушачите. Епидемиологичните проучвания показват, че излагането на повишени нива на радон причинява бронхопулмонален рак. Глобалните анализи показаха 8-11% увеличение на риска от рак на белия дроб след излагане от над 100 Bq/m2. Средни жилищни концентрации в
Европа е 59 Bq/m2, с големи вариации, в зависимост от деконцентрацията на уран в почвата варира от 7 Bq/m2 в Кипър до 140 Bq в Чехия. Изчислено е, че радонът е отговорен за 9% от рака на белия дроб в Европа. Азбест Излагането на азбест може да възникне в околната среда от замърсяване на въздуха в близост до мини или други източници. Излагането може да възникне по време на монтаж, ремонт, разрушаване или разлагане на азбестови продукти. Излагането на жилища е много по-ниско и краткотрайно, отколкото в случай на професионално замърсяване. Азбестът е свързан с развитието на плеврален мезотелиом и бронхопулмонален рак. Мета-анализ на проучвания за експозиция в дома, повечето с много висока експозиция, изчислява нивата на риск от мезотелиом от 8,1. и за бронхопулмонален рак 1.1. IV. Професионални рискови фактори - професионален рак
Имуносупресивните вещества са свързани с развитието на лимфоми, рак на кожата (циклоспорин), хепатоцелуларни карциноми и мезенхимни тумори (азатиоприн). Канцерогенен ефект е демонстриран с диетилстилбестрол (вагинален рак), катран - катран, рак на кожата), соли на арсен (кожа, бели дробове, храносмилателна система, черен дроб, пикочен мехур, бъбреци, лимфна и хематопоетична система), метокси-псорали във връзка с ултравиолетова светлина (плоскоклетъчни карциноми на кожата), фенацетин (уротелиални тумори).
Хормони или прекурсори Имуносупресори Аналгетици
Мелфалан Диетилстилбестрол Заместване на хормона с естроген Перорални контрацептиви Тамоксифен Азатиоприн Циклоспорин А Фенацетин
Левкемия на шийката на матката, вагина на гърдата, маточен черен дроб, маточни маточни лимфоми, кожа, чернодробни лимфоми, бъбречен саркома на Капоши
Таблица 4. - Лекарства, за които се предполага, че участват в канцерогенезата Аналгетици Антиепилептици Антибиотици Антинеопластични средства
Феназопиридин хидрохлорид Фенитоин Хлорамфеникол Метронидазол Цисплатин Дакарбазин Доксорубицин Горчица Азот Прокарбазин Стрептозоцин Прогестерон Оксиметолон Хлороформ Резерпин Феноксибензамин Желязо-декстран Линдан
Инфекциозният рак представлява 28% от случаите в по-слабо развитите страни и по-малко от 8% в развитите страни. Ракът не е инфекциозно заболяване в истинския смисъл на думата. Някои видове рак са свързани с преобладаващо вирусни инфекции, но също и с друга етиология. Споменаваме връзката между инфекцията с вируса на Epstein-Barr (EBV) и лимфома на Burkitt или между вируса на хепатит В и черния дроб, между инфекцията с HTLV-1 и левкемия или между инфекцията с вирус на папилома и рака на маточната шийка. Няколко новообразувания са свързани с HIV инфекция като сарком на Капоши, неходжкинови мозъчни лимфоми и болест на Ходжкин, които се срещат често при пациенти със СПИН. Човешки херпесни вируси с прототип EBV вирус участват в генезиса на лимфома на Burkitt и рака на носоглътката. Инфекциите с определени паразити изглежда могат да инициират поредица от клетъчни събития, които завършват с развитието на неоплазия при определени индивиди.
Ендогенните фактори са представени от генетично поле, имунен статус и ендокринни фактори. Текущи доказателства сочат, че определен вид рак идва от една клетка, която претърпява мутации, които водят до злокачествен фенотип. Злокачественият фенотип дава предимство на растежа и оцеляването пред нормалните клетки.
Генетични фактори Ракът е заболяване с генетичен механизъм на клетъчно ниво. Прогресията от нормална тъкан към инвазивен рак настъпва в рамките на 5-20 години и се влияе от наследствени генетични фактори като соматични генетични промени и епигенетични механизми.
Соматичните мутации са резултат от генетични лезии, които не се възстановяват и позволяват промени в клетъчните функции. Тези соматични лезии са непознати и се дължат на фактори на околната среда. 2. Мутациите на зародишните клетки са в ДНК, наследяват се и показват семейна тенденция. За причиняване на рак са необходими множество мутации в клетъчните гени. Тези мутации не изискват да се появят в определен ред, но трябва да повлияят на специфични видове гени, за да възникне злокачествено заболяване. Тъй като са необходими множество мутации, за да се развие рак, рискът от развитие на рак се увеличава с напредването на възрастта. Генетичните мутации могат да бъдат наследени, но се появяват по-често след излагане на различни канцерогени.
Генетичното поле се намесва в етиологията на човешкия рак в приблизително 5-10% от случаите. Сред генетично обусловените видове рак могат да се разграничат наследствени форми и генетично предразположени форми. Единствените истински наследствени форми са ретинобластом и нефробластом (
Генетичната информация помага да се идентифицират хората с висок риск от наследствен рак и осигурява скрининг и стратегии за превенция.
Податливостта към рак също се променя от променливостта на гените, участващи в ксенобиотичния метаболизъм, възстановяването на ДНК и супресията на тумора. По-специално, полиморфизмът на гени, кодиращи метаболитна активация или детоксикация на агенти от околната среда, вероятно ще бъде важен за риска от рак. Например, гените на глутатион S-трансфераза (GST) участват в метаболизма на ксенобиотици като пестициди и разтворители. Наследствените мутации се срещат при относително малък брой видове рак (1-2%), около 50 вида. По този начин за някои видове рак има убедителни доказателства за участие на семейния фактор, докато други се срещат при индивиди с определени генетични дефекти, които ги правят по-податливи на канцерогени. При наследствени синдроми човек наследява дефекта (мутирал ген), който губи контрол над функция при контролиране на клетъчната репликация.
Имунологични фактори Участието на имунния фактор в етиопатогенезата на раковите заболявания се подкрепя от експериментални доказателства като: - честотата на раковите заболявания, наблюдавани по време на различни клинични ситуации, свързани с имунен дефицит от клетъчен тип. Това може да са първични имунни дефицити от генетичен произход: • Синдром на Telangiectasia ataxia (количествени и качествени аномалии на Т-лимфоцитите поради тиомна хиоплазия), пациенти, много чувствителни към йонизиращо лъчение и имат повишена честота на Т-клетъчни лимфоми и левкемии. Синдром на Wiskott-Aldrich, генетично заболяване, свързано с фактор IX, проявяващо се с екзема, тромбоцитопения и повтарящи се инфекции, дължащи се на алергията на Т-лимфоцитите към различни антигени; генната мутация WASP е в началото на свързания синдром и с повишен риск от лимфоми и левкемии. • Тризомия 21 е най-честата от всички функционални дефицити на Т-клетки, свързани с ранна инволюция на тимуса. Придобити имунни дефицити: • Синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), където често се наблюдават сарком на Капоши, неходжкинови лимфоми и лимфоми на Буркит, повишен риск с интензивността на компанията (CD4 по-малко от 200/mm3).
Имуносупресивните лечения (дългосрочни кортикостероиди, циклоспорин, азатиоприн) са свързани с повишена честота на ракови заболявания като неходжкинови лимфоми, рак на маточната шийка, рак на кожата (честота 5-6%). честотата на раковите заболявания се увеличава при тези с имунна недостатъчност и се увеличава честотата на злокачествени тумори при пациенти, подложени на хронична имуносупресивна терапия за поддържане на алотрансплантати на органи. Феноменът присадка срещу гостоприемник, възникнал по време на алотрансплантации на костен мозък без изчерпване на Т лимфоцитите, е свързан с по-нисък риск от рецидив на левкемия, отколкото алотрансплантатите с изчерпване на имунните клетки. Изглежда, че цитотоксичните Т-лимфоцити и донорните NK-клетки оказват антилевкемичен ефект, който намалява риска от рецидив. Спонтанна регресия на тумора, свързана с частичен или пълен имунен отговор, може да се наблюдава при 1% до 2% от пациентите с бъбречен рак или меланом. В някои клинични ситуации може да се установи наличието на цитотоксична реакция, която предизвиква спонтанна регресия на тумора.
Хормоните могат да играят роля в стимулацията и растежа на тумори при някои хормоночувствителни тумори (гърди, простата, ендометриум).
(1) Известно е, че естрогените играят роля в развитието и растежа на рака на гърдата и ендометриума. Доказано е, че антиестрогенните лекарства като тамоксифен или ралоксифен намаляват риска от развитие на рак на гърдата. (2) Тестостеронът е замесен в развитието и растежа на рака на простатата.
калорични храни и намалена физическа активност по време на работа и по време на периоди на релаксация. Селективна библиография 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.