PDF 47

Кратко описание

1 1 47. Рак на дебелото черво - епидемиология - естествена история - TNM и хистопатологична класификация, - симптоматика, -.

всеки седмици

Описание

епидемиология естествена история TNM и хистопатологична класификация, симптоматика, диагностика еволюция терапевтично показание основни комбинации от химиотерапия

Не Не Не Не Не N1 N1 N2 Всяка N

Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1

5-годишна преживяемост (%) Модифициран Astler-Coller - 100 A 93,2 B1 B2 84,7 B3 72,2 C1 83,4-59,8 C2/C3 64,1-42,0 C1/C2/C3 44,3-27,3 D 8,1

* Етапът на Dukes B се състои от 2 прогностични подгрупи: по-добра (T3NoMo) и по-неблагоприятна (T4NoMo)

Таблица 1. Класификация на TNM 2002

TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Всяка T всяка N M1

Етап 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV

Удължаване Карцином in situ Мукоза или субмукоза Muscularis propria Подсерозна/опасна тъкан Перфорация на висцералния перитонеум или инвазия на други органи ≤3 ggl нахлува ≤3 ggl нахлува ≥4 ggl нахлува Отдалечени метастази

ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ ЛОКО-РЕГИОНАЛНО ЛЕЧЕНИЕ: ХИРУРГИЯ

Хирургията е основният терапевтичен метод при рак на дебелото черво. • Радикалността на хирургичната интервенция предполага широко изрязване на чревния сегмент, засегнат от тумора, и на лимфно-дренажния сегмент; получаването на проксимални, дистални и странични свободни ръбове е от първостепенно значение. Резектабилността на рака на дебелото черво надвишава 90%, като само 2-7% от случаите са неоперабилни. Периоперативната смъртност варира между 3-10%, надхвърляйки 15% само при коремно-тазова резекция.

• Видът на оперативната интервенция се обуславя от местоположението, размера, разширението на тумора и общото състояние на пациента и може да се състои от колектомия (дясна/напречна/междинна/лява) или сигмоидна резекция. • Броят на резецираните лимфни възли и хистологичното им изследване са много важни за точното стадиране. • Палиативната хирургия (за симптоми като остра обструкция или постоянно кървене) включва колостомия или дори резекция на метастатичното заболяване. Чернодробната метастазектомия е свързана със смъртност от 10 cm), наличието на множество метастази или стойности на CEA> 200 mg/ml [10].

ЛОКО-РЕГИОНАЛНО ЛЕЧЕНИЕ: РАДИОТЕРАПИЯ

Няма налични данни от рандомизирани проучвания в подкрепа на използването на лъчетерапия (RT) при лечението на рак на дебелото черво. • Следоперативна RT (DT 45 Gy, 1,8 Gy/ден) се тества при пациенти с риск от рецидив: ♦ в стадий B 3 - с разширение до цялата стена на коликите, с адхезия или инвазия на съседни структури и отрицателни ганглии ♦ в етап C 3 - както в етап В 3, но с положителни регионални лимфни възли ♦ в случай на суперинфектирани или фистулирани тумори ♦ в случай на остатъчно заболяване след непълна ексцизия [1]

В тези подгрупи от пациенти RT може да подобри местния контрол и преживяемостта без заболяване. Комбинацията от химиотерапия (5флуороурацил с фолинова киселина) е опит за подобряване на терапевтичните резултати. СИСТЕМНО ЛЕЧЕНИЕ: ХИМИОТЕРАПИЯ

Адювантна химиотерапия Лечението на рак на дебелото черво е постигнало значителен напредък през последните 10-15 години. Въз основа на текущи проучвания могат да се направят следните заключения по отношение на адювантната химиотерапия (CHT): • Адювантната CHT в продължение на 6 месеца в етап III (Dukes C) намалява честотата на рецидиви (63% срещу 58%) и подобрява риска от смърт с 25-30% и абсолютна преживяемост с 10-15%. Всеки от използваните режими осигурява еквивалентни резултати. • Стойността на адювантната терапия на стадий II (Dukes B) все още не е сигурна; тази опция може разумно да се предложи на млади, информирани пациенти с високорискови характеристики: C.

♦ добре установени - поява от чревна оклузия - перфорация на чревната стена - адхезия на тумора ♦ по-малко сигурни - по-малко диференцирани тумори - венозна/лимфна/периневрална инвазия - повишени предоперативни стойности на AFP [10]

• Препоръчителното лечение в тези случаи би било 5-FU/AF (добре поносим, ​​с минимални странични ефекти), но терапевтичната полза е ниска (подобрение на преживяемостта от 3-4%) • Комбинацията от 5-FU с левамизол понастоящем е от историческо значение (постига 41% намаляване на процента на рецидив и 33% обща смъртност) [11,12].

• Приложението на 5-FU с фолинова киселина (левковорин, AF) за 6 месеца е еквивалентно на приложение за 12 месеца. • Комбинацията от 5-FU с ниски дози AF (20 mg/m²) е еквивалентна на прилагането на високи дози (200-500 mg/m2) AF. • Няма разлики между приеманите в момента режими на адювант: приложение на 5-FU в дни 1-5, 6 цикъла на всеки 4-5 седмици, с AF с ниска доза, в сравнение със седмично приложение на 5-FU x 6, 4 цикъла всеки 8 седмици с AF с висока доза. Профилът на токсичност на тези режими се различава (миелосупресията и оралният мукозит са по-чести при клиничния протокол на Mayo, докато диарията е по-тежка на седмица) (Таблица 10). • Новите цитостатици, активни при напреднал рак на дебелото черво (оксалиплатин, иринотекан, тегафур [UFT], капецитабин), вероятно ще имат стойност като допълнителна терапия, но това все още не е доказано в клинични проучвания [13].

♦ Оксалиплатинът носи абсолютна рискова полза от 4% на цената на обратима неврологична токсичност. ♦ Иринотекан подобрява интервала на преживяемост без заболяване (DFS) при рак на дебелото черво в стадий III ♦ Оралните флуоропиримидини показват активност, подобна на интравенозната терапия. При адювант капецитабин не води до по-ниски резултати от 5-FU/AF с ниски дози, превръщайки се в алтернатива при пациенти, за които няма вероятност да понасят 5-FU, AF и оксалиплатин. ♦ Комбинацията от иринотекан, 5-флуороурацил, левковорин (IFL), прилагана при адювантни пациенти с рак на дебелото черво в стадий III, не подобрява общата преживяемост (OS) или преживяемостта без заболяване (DFS), но увеличава токсичността (включително летална) в сравнение с лечението адювант с 5-FU/AF (CALGB 89803 - рандомизирано проучване фаза III, 1264 пациенти - демонстрира, че прогресът в метастатичния рак не се открива непременно при адювантна терапия).

Таблица 10. АДЖУМЕНТИРАНИ CHT ПРОТОКОЛИ ПРИ РАК НА ДЕБЕЛИЯ КЛОН Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989) Фолинова киселина 20 mg/m2 IV (болус, 10´ преди 5-FU) 5-флуороурацил 425 mg/m2/ден IV. (болус) Повторете на всеки 4 седмици (6 цикъла).

Розуел Парк (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993) Фолиева киселина 500 mg/m² I.V. (2 часа инфузия) 5-флуороурацил 500 mg/m² IV. (болус 1 час, след AF) Повторете на всеки 8 седмици (4 цикъла).

дни 1,8,15,22,29,36 дни 1,8,15,22,29,36

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005) Фолиева киселина 500mg/m2 I.V. 5-флуороурацил 500 mg/m2 IV (болус) 2 оксалиплатин 85 mg/m IV. Повторете на всеки 8 седмици (3 цикъла).

дни 1,8,15,22,29,36 дни 1,8,15,22,29,36 дни 1,15,29

Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005) Капецитабин 1250 mg/m2 x 2/ден P.O. Повторете на всеки 3 седмици (8 цикъла).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004) Оксалиплатин 85 mg/m2 IV. (инфузия 2h) Фолиева киселина 200 mg/m2 I.V. (едновременно с оксалиплатин) 2 5-флуороурацил 400 mg/m IV. (болус 2-4 ’) 600 mg/m2 IV (инфузия 22 часа) Повторете на всеки 2 седмици (12 цикъла).

ден 1 ден 1 дни 1-2 дни 1-2

Адювантна локо-регионална химиотерапия • Интратуморно приложение на 5-FU не е доказано особено ефективно • 5-FU може да се прилага интрапортал D.

♦ Taylor et al. (1985) съобщават за значително намаляване на броя на чернодробните метастази и увеличаване на преживяемостта след непрекъсната портална инфузия с 5-FU (1 g/ден, 7 дни) (244 пациенти). Други 3 проучвания (> 1500 пациенти) не са постигнали значителни резултати [16].

подобряване на оцеляването; вторичната токсичност е значителна и може да наруши палиативната цел на лечението. ♦ Комбинацията от 5-FU, AF, иринотекан води до RR от 35-45%, преживяемост без прогресия от 7 месеца и показва подобрение на общата преживяемост (само във фаза II проучвания), с тежка токсичност (степен IV диария и неутропения).

Таблица 11. ТЕКУЩИ ПРЕПОРЪЧВАНИ ПРОТОКОЛИ ЗА ХЕМОТЕРАПИЯ В МЕТАСТАТИЧЕН RCC De Gramont Фолиева киселина 200 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m² Повторете на всеки 2 седмици.

И.В. (инфузия 2 часа) I.V. (болус) I.V. (инфузия 46h)

дни 1,2 дни 1-2 дни 1-2

Повишен RR (32,6 срещу 14,4%), по-дълъг DFS (27,6 месеца срещу 14,4 месеца), но непроменена ОС в сравнение с 5-FU.

Розуел Парк (вж. Таблица 10) Дава се, докато болестта прогресира или токсичността стане непоносима. Клиника Mayo (вж. Таблица 10) Прилагайте като адювант или с дози 5-FU от 370 mg/m²/седмично IV, в продължение на 30 седмици. 5-FU монотерапия (непрекъсната инфузия) 5-FU 750 mg/m² I.V. (непрекъсната инфузия) 5-FU 2600 mg/m² I.V. (непрекъсната инфузия 24 часа) или 5-FU 50-300 mg/m² IV. (непрекъсната инфузия 24 часа)

дни 1-7,22-29,34-41. или дни 1,8,15,22,29.

Монотерапия с иринотекан Иринотекан 125 mg/m² Повторете на всеки 6 седмици.

IFL (Saltz) Irinotecan 125 mg/m² Leucovorin 20 mg/m² 5-FU 400-500 mg/m² Повторете на всеки 6-8 седмици.

И.В. (инфузия 90´) I.V. (болус) I.V. (Болус)

дни 1,8,15,22 (, 29,36) дни 1,8,15,22 (, 29,36) дни 1,8,15,22 (, 29,36)

* Прилага се непрекъснато до признаци на токсичност (мукозит, еритродизестезия, диария) или в продължение на 4 седмици, последвана от едноседмична почивка.

Повишен RR (49% срещу 31%), по-голяма средна преживяемост (7,0 срещу 4,3 месеца), по-дълга ОС (17,4 срещу 14,1 месеца) в сравнение с 5-FU/AF.

FOLFIRI Иринотекан левковорин 5-FU

180 mg/m² 200 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Повторете на всеки 2 седмици. FOLFOX4 Оксалиплатин

И.В. (инфузия 90´) I.V. (инфузия 2h) I.V. (болус) I.V. (непрекъсната инфузия 46h)

ден 1 ден 1 ден 1 дни 1-2

200 mg/m IV. (инфузия 120´) дни 1-2 400 mg/m² IV. (болус) дни 1-2 след това 600 mg/m² IV. (непрекъсната инфузия 22 часа) дни 1-2 Повторете на всеки 2 седмици. * Левковорин може да се прилага едновременно с оксалиплатин, но поради несъвместимостта на последния с физиологичен разтвор, и двата ще бъдат комбинирани в 5% глюкозен серум.

FOLFOX6 Oxaliplatin Leucovorin 5-FU

100 mg/m² 400 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Повторете на всеки 2 седмици.

И.В. (инфузия 2h) I.V. (инфузия 2h) I.V. (болус) I.V. (инфузия 46h)

ден 1 ден 1 ден 1 дни 1-2

Капецитабин монотерапия Капецитабин 2000-2500 mg/m² P.O. (2 дози на ден) Повторете на всеки 3 седмици.

CAPOX (XELOX) Оксалиплатин 130 mg/m² Капецитабин 2000 mg/m2 Повторете на всеки 3 седмици.

UFT + AF UFT * 100 mg/m² Фолинова киселина 30 mg/m² Повторете на всеки 5 седмици.

П.О. (3 дози/ден) P.O. (3 обекта/ден)

По-ниски дози се предпочитат поради наличната вторична токсичност (еритродизестезия и мукозит), въпреки че са ограничени.

* Дозата на UFT се отнася до компонента тегафур (D макс. 600 mg/ден).

IROX Оксалиплатин 85 mg/m² IV. (инфузия 2 часа) Иринотекан 80 (200 mg)/m² I.V. (инфузия 30) Повторете на всеки 4 седмици (с G-CSF).

AIO Иринотекан 80-100 mg/m² Левковорин 500 mg/m² 5-FU 2300 mg/m² Повторете на всеки 6-8 седмици.

И.В. (инфузия 90´) I.V. (инфузия 2h) I.V. (24-часова инфузия)

дни 1,8,15,22 (, 29,36) дни 1,8,15,22 (, 29,36) дни 1,8,15,22 (, 29,36)

И.В. (инфузия 2h) I.V. (инфузия 2h) I.V. (болус) I.V. (инфузия 22 часа)

ден 1 дни 1-2 дни 1-2 дни 1-2

Douillard Irinotecan Leucovorin 5-FU

180 mg/m2 200 mg/m2 400 mg/m2 600 mg/m2 Повторете на всеки 2 седмици.

5-FU/LV + бевацизумаб Фолиева киселина 500mg/m2 I.V. дни 1,8,15,22,29,36 5-флуороурацил 500 mg/m2 IV. (болус) дни 1,8,15,22,29,36 Бевацизумаб 5 mg/kg IV. (инфузия 90 ') дни 1,15,29 Повтаряйте седмично до седмица 6, след това (от ден 43) на всеки 2 седмици.

СИСТЕМНО ЛЕЧЕНИЕ: НОВИ ТЕРАПИИ

През последните години към терапевтичния арсенал, използван при рак на дебелото черво, бяха добавени нови „умни“ молекули; някои от тях вече са се оказали полезни при лечението на метастатичен RCC. • Цетуксимаб е химерно антитяло, насочено към рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), активно в метастатични RCC, рефрактерни на химиотерапия с иринотекан.

♦ В първата линия на лечение, нерандомизираните проучвания от фаза II показват обещаващи резултати, когато цетуксимаб е комбиниран с протоколи FOLFOX или FOLFIRI при EGFR-експресиращи тумори. ♦ В САЩ и Европа се планират няколко големи проучвания за оценка на резултатите от FOLFOX ± цетуксимаб в адювант (подобряване на DFS на 3 години при пациенти с радикално опериран етап II-III RCC) [14,15]. ♦ Цетуксимаб + иринотекан подобрява преживяемостта в сравнение с цетуксимаб самостоятелно в случаи на метастатичен CCR, устойчив на иринотекан. Цетуксимаб + FOLFIRI подобрява TTP и RR срещу. FOLFIRI в първата линия на лечение (проучване CRYSTAL).

• Бевацизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което е насочено към ендотелния рецептор на съдов растежен фактор (VEGF), което е от съществено значение за ангиогенезата. ♦ Рандомизираните проучвания показват повишаване на ефикасността, когато бевацизумаб се комбинира с FOLFIRI и 5-FU/AF в първата линия на метастатично RCC лечение и с FOLFOX във втората линия. Продължават две големи проучвания за адювантно лечение на етап II-III RCC, съдържащи бевацизумаб (NSABP C-08 и AVANT). ♦ Бевацизумаб в комбинация с химиотерапия подобрява преживяемостта и в двата реда I (с IFL или 5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]) и линия II в метастатичен CCR (с FOLFOX [3200]).

Около 60% от пациентите с RCC имат напреднало заболяване (главно чернодробни метастази), което нелекувано причинява средна преживяемост от 5-6 месеца [21]. Петте агента, които бяха добавени бързо последователно към терапевтичната панорама на CCR (оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, бевацизумаб, цетуксимаб), удвоиха средната преживяемост при метастатичен CCR (10 до 20 месеца) в сравнение с резултатите, получени с 5-FU/AF асоциация. Изборът на лечение се основава на ефикасността, токсичния профил и предпочитанията на пациента [23]. • Първата линия на оптимално лечение при метастатичен RCC в момента се основава на двойната комбинация на флуоропиримидин с оксалиплатин или иринотекан, която трябва да се комбинира с бевацизумаб. Добре известно е, че след провала на режим иринотекан + 5-FU на първия ред

Лечението зависи от мястото на рецидива. Терапевтичните възможности включват [26]: • Хирургична резекция на локален рецидив

• Хирургична резекция на изолирани чернодробни, белодробни, яйчникови метастази • Палиативна лъчетерапия • Палиативна химиотерапия (флуоропиримидини с биохимична модулация, непрекъснати инфузии, перорални флуоропиримидини, нови цитостатици) • Биологични терапии (само в някои клинични проучвания 1. Библиография). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Напреднал колоректален рак: препоръки на ESMO за диагностика, лечение и наблюдение E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2 От работната група на ESMO по терапевтични насоки * 1

Храносмилателно онкологично отделение, Университетска болница Gasthuisberg, Льовен, Белгия; Служба по медицинска онкология, Португалски институт по онкология, Лисабон, Португалия

Анали на онкологията 20 (Приложение 4): iv61 - iv63, 2009 г. doi: 10.1093/annonc/mdp130