PCSK9 инхибитори - Swiss Medical Journal
обобщение
Въведение
Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водещата причина за смърт в световен мащаб през 2012 г .: 17,5 милиона души са починали от ССЗ, включително 7,4 милиона исхемична болест на сърцето и 6,7 милиона инсулта. Сърдечно-съдовата смъртност е още по-разпространена в страните със средни и високи доходи. 1 Този брой се очаква да се увеличи до 23,3 милиона до 2030 г., а ССЗ ще остане водеща причина за смърт. 2 Хиперхолестеролемията е основен причинителен рисков фактор за атеросклероза, чието развитие е основна причина за ССЗ. Намаляването на LDL холестерола (LDL-C) води до намален сърдечно-съдов риск и е основна цел на лекарствената терапия при коронарна артериална болест (CD). През последните години наблюдаваме постепенен спад в целевите стойности на LDL-C (3 и (4) с оглед на линейната и постоянна връзка между намаляването на нивата на LDL-C и намаляването на сърдечно-съдовите събития, както се вижда от големи рандомизирани клинични проучвания. Даваме няколко примера по-долу.
В проучването TNT, включително 10 000 пациенти, в най-ниския квинтил LDL-C (5 Тези резултати са потвърдени и от проучването PROVE-IT/TIMI-22, проведено при пациенти с остър коронарен синдром. Пациенти, постигнали LDL-C 6,7
В JUPITER, плацебо-контролирано проучване (n = 16 304), пациентите на розувастатин са разделени на две групи: една с LDL-C 1,29 mmol/L. Тези, които са постигнали LDL-C 8 Проучванията, споменати по-горе, бяха част от голям метаанализ на тристиалисти за лечение на холестерол (CTT), включващ 170 000 пациенти (общо 26 клинични проучвания), който показа 22% средно намаляване на сърдечно-съдовите събития (инфаркти на миокарда, реваскуларизации и исхемичен инсулт) за всяко намаляване с 1 mmol/L в LDL-C за една година. 9 Липсата на праг или плато между нивата на LDL-C и намаляване на риска от CV предполага, че по-нататъшното намаляване на LDL-C над 1,4-1,8 mmol/L може да предложи допълнителни ползи за намаляване на сърдечно-съдовите събития. 10
Фамилна хиперхолестеролемия и статини
PCSK9 инхибиране
Функция и жизнен цикъл на LD рецепторите
(От реф. 13, с разрешение).
Роля на PCSK9 в регулирането на експресията на LDL рецептор
(От реф. 13, с разрешение).
Някои проучвания показват, че статините могат да повишат нивата на PCSK9. 16,17 Смята се, че това увеличение се дължи на ендогенното съществуване на PCSK9, за който се смята, че участва в организма в модулиращия механизъм на рециклиране/експресия на LDL-C рецептора върху мембраната на хепатоцитите. Тъй като статините, като инхибират HMG-CoA редуктазата, увеличават броя на LDL-C рецепторите в мембраната на чернодробните клетки, нивото на PCSK9 се увеличава пропорционално, за да регулира броя на LDL-C рецепторите. 18 Това явление вероятно допринася за ограничаване на ефективността на статините при понижаване на нивата на холестерола.
Алирокумаб, еволокумаб и бокоцизумаб са моноклонални (анти-PCSK9) антитела, произведени от три фармацевтични компании. Тези продукти са завършили успешно предклиничните и клинични фазови проучвания и в момента се тестват в по-голям мащаб във фаза III проучвания.
Освен програмата ODYSSEY, програмата PROFICIO с еволокумаб все още продължава. Програмите SPIRE 1 и 2 с бокоцизумаб са прекратени поради странични ефекти. В тези програми мултицентровите проучвания са: FOURIER с 27 500 пациенти, лекувани с еволокумаб, и ODYSSEY OUTCOME с 22 500 пациенти, лекувани с алирокумаб. Те се извършват при пациенти с висок и много висок сърдечно-съдов риск, дефиниран като поява на инфаркт на миокарда (през предходната година) като вторична профилактика или при пациенти с комбинация от рискови фактори за исхемична или съдова коронарна болест. При първична профилактика. Тези програми, стартирани през 2013-2014 г., понастоящем са в ход и първите резултати се очакват през 2017 г. Те ще оценяват по основна крайна точка за ефикасност (съставна, включително CV смърт, нефатален миокарден инфаркт, фатален или нефатален инсулт, ангина нестабилна изискваща хоспитализация), хипотезата за намаляване на събитията в групата, лекувана с анти-PCSK9 антитела в сравнение с контролната група (поносима доза статин).
Тук накратко припомняме наскоро публикуваните резултати от проучванията OSLER 1 и 2 (разширени проучвания за пациенти, които вече са завършили проучвания фаза 2 и 3): 4465 пациенти, рандомизирани в съотношение 2: 1, за да получават 140 mg еволокумаб два пъти седмично или 450 mg веднъж месечно в допълнение към стандартната терапия в сравнение със стандартната терапия при пациенти с различни клинични характеристики. Средната продължителност на проследяването е 11,1 месеца. Честотата на всички съставни крайни точки след една година е намалена от 2,18% за стандартна терапия на 0,95% в групата на еволокумаб (p = 0,003, проучвателен анализ). 21.