Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Патогенеза, диагностика и лечение

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Rтth, Александър; Дюрсен, Улрих

пароксизмална

Хемолиза
Coombs-отрицателната хемолиза и хемоглобинурията са ключови симптоми на PNH. Причината за това е дефектно свързване на регулиращите комплемента мембранни фактори CD 55 (DAF, "фактор за ускоряване на разпадането") и CD 59 (MIRL, "инхибитор на мембраната на реактивната хемолиза") поради липсващата котва на GPI върху еритроцитите. Те обикновено защитават еритроцитите от натрупването на активирани автоложни компоненти на комплемента и по този начин медииран от комплемента лизис на клетките. Степента на хемолиза зависи от размера на PNH клонинга и следователно от броя на засегнатите клетки. Ако не се лекува, хемолизата обикновено е хронична с епизоди на хемолитични кризи или пароксизми с типичната утринна урина с цвят на кола
(Илюстрация). Обикновено не е животозастрашаващо и може да се лекува добре, като се дават концентрати на червени кръвни клетки. Тези кризи могат да бъдат предизвикани от силен физически стрес, инфекции, операции, но също и от прилагането на контрастни вещества (2, 5).

Тромбофилия
Венозните тромбози, особено интраабдоминални (далачна вена, портална вена, тромбоза на чернодробните вени [синдром на Budd-Chiari]) или мозъчни, са друг ключов симптом на PNH. Около половината от всички пациенти с PNH развиват тромбоза в хода на заболяването; трети умира от него (6, 7). Точната причина за тенденцията към тромбоза все още не е напълно изяснена. Смята се, че тромбоцитите с дефицит на GPI се активират по-лесно чрез комплемента, отколкото нормалните тромбоцити. Това води до по-висока протромбиназна активност и образуване на тромби. Вътресъдовата хемолиза също може да доведе до директно активиране на коагулационната каскада (8, 9). Следователно диагнозата PNH трябва да бъде изключена, особено при млади пациенти с тромбози на необичайни места.

лечение
PNH е доброкачествено хематологично заболяване с хроничен ход. Тромбоза, панцитопения, MDS или остра левкемия, възраст над 55 години или тромбоцитопения по време на диагнозата или обширна нужда от терапия са всички признаци на неблагоприятна прогноза (6). Средното време за преживяване на пациентите е около 10 до 15 години. В дългосрочен план обаче спонтанните клинични ремисии се наблюдават и при около 15% от пациентите (6). Това трябва да се вземе предвид при вземане на терапевтични решения.

Стероиди
Терапията със стероиди е противоречива както за хронична хемолиза, така и за остра криза (17-19). Това е чисто емпирична терапия и няма рандомизирани проучвания, които да доказват нейната ефективност. Изглежда обаче, че някои пациенти реагират добре и бързо на стероидна терапия (0,25–1,0 mg/kg телесно тегло преднизон).
Бързата ефективност на лечението, често в рамките на 24 часа, предполага, че това може да бъде постигнато чрез инхибиране на системата на комплемента. Хемолитичните кризи могат да бъдат отслабени предимно от стероиди. При тези обстоятелства краткосрочната стероидна терапия може да повлияе благоприятно на тежестта и продължителността на кризата и усложненията от дългосрочната стероидна терапия могат да бъдат избегнати. Въпреки това, дългосрочната терапия на пароксизмална нощна хемоглобинурия със стероиди е противопоказана (1).

Антикоагулация
След тромбоза вместо предишна, трябва да се извърши антикоагулация през целия живот с кумарини. Препоръчва се предимно профилактична антикоагулация с кумарини при пациенти с над 50% от гранулоцитите с дефицит на GPI и без противопоказания, дори без анамнеза за тромбоза. Ретроспективен анализ показа, че тази група пациенти с PNH има приблизително осем пъти по-висок риск от тромбоза в продължение на десет години (44% срещу 6%) (20). Хепарините също могат безопасно да се използват при пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Имуносупресивно лечение
Имуносупресивната терапия не се препоръчва само за лечение на хемолитична активност. Той трябва да се провежда само в рамките на проучвателни протоколи за терапия на възможни заболявания на костния мозък (като апластична анемия, MDS), лежащи в основата на панцитопения.

Трансплантация на костен мозък
Единствената потенциално лечебна терапия за PNH е алогенна трансплантация на костен мозък (BMT) или трансплантация на стволови клетки от периферна кръв. Поради дългото средно време на преживяване от десет до 15 години и възможността за спонтанна ремисия, трансплантацията понастоящем трябва да се има предвид само в случай на тежък апластичен ход, тежка хемолитична криза или изразена тенденция към тромбоза. Поради лошите данни за дългосрочна преживяемост на BMT (около 56%) в случай на не-злокачествено заболяване, показанието трябва да бъде стеснено (21). Изследват се възможностите за намалени режими на кондициониране и свързаната с това по-ниска токсичност, които подготвят костния мозък на реципиента за трансплантацията под формата на химиотерапия и евентуално облъчване на цялото тяло. По-специално, донорните клетки трябва да унищожат хемопоетичните клетки на пациента заедно с PNH клетките (22).

Инхибиране на комплемента от екулизумаб
Нова терапевтична стратегия е блокирането на комплементната система с моноклонално антитяло. В момента тя е в контекста на фаза 3 проучвания (TRIUMPH: Клинично изследване за ефективност и безопасност при трансфузия, рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо контролирано, използвайки екулизумаб при пароксизмална нощна хемоглобинурия, ПАСТИЦА: Безопасност при пациенти с хемолитичен PNH, лекувани с екулизумаб: многоцентрово отворено проучване за проучване) при повече от 180 пациенти с PNH в клинични изпитвания.
Антитялото екулизумаб свързва комплементния фактор С5, предотвратява разцепването му и по този начин блокира последващото активиране на крайната комплементна система (Фигура 3). Чрез използване на екулизумаб може да се предотврати почти напълно вътресъдова хемолиза и хемоглобинурия. В първоначалното, неконтролирано наблюдателно проучване с единадесет пациенти лабораторията показва ясно намаляване на стойностите на LDH от 3,111 ± 598 U/L до 594 ± 32 U/L по време на терапията (p = 0,002).
Необходимостта от трансфузия е намалена със 70 процента от 1,8 консервирани храни на месец в медиана до 0 (p = 0,003) и хемоглобинурията е намалена с 96 процента (p