Панкреас; Патогенеза на хроничен панкреатит
Въпреки че са правени различни опити за свързване на някои HLA антигени с появата на панкреатит, предизвикан от алкохол, те не са успешни. Причината е, от една страна, че като контролна група не са използвани хронични алкохолици без панкреатит, а здрави нормални хора (Dani et al 1978, Gullo et al 1982). Единственият HLA серотип, който корелира значително с развитието на хроничен панкреатит при алкохолици в контролирано проучване, е Bw39 (Wilson et al 1984). Статистически обаче тази връзка е изключително слаба и този серотип присъства само при по-малко от 20% от пациентите с алкохолен панкреатит.
Тъй като алфа-1-антитрипсинът е най-мощният и количествено най-важен протеазен инхибитор в кръвообращението, възможно е или дефицитът на този протеин, или експресията на по-малко ефективен фенотип да предразположи към развитието на хроничен панкреатит. По принцип казаното за серотипа HLA се отнася за изследванията, проведени за тази цел. Или не са избрани алкохолици със здрав панкреас като контроли (Novis et al 1975, Braxel et al 1982), или не може да бъде доказана убедителна връзка между хроничен алкохолен панкреатит и алфа-1-антитрипсинов фенотип или серумно ниво (Haber et al 1991).
Мутации в трипсиногенния ген
Наскоро бе постигнат значителен напредък в разбирането на други форми на панкреатит чрез изясняване на генетичния дефект, свързан с наследствения панкреатит. Тази автозомно доминираща наследствена форма на панкреатит има точкова мутация на хромозома 7q. Досега са открити четири различни мутации, от които много, но в никакъв случай не всички известни семейства с наследствен панкреатит са засегнати (Whitcomb et al 1996, Gorry et al 1997). Предполага се, че тези мутации или водят до преждевременно активиране на нормално неактивния трипсиноген в ацинарните клетки, или че активираният трипсин се забавя и разгражда (Varallyay et al 1998). Днес се предполага, че пациентите, наследили дефектния трипсиногенов ген от родителите си, могат да ускорят прогресирането на заболяването си, като консумират допълнително алкохол (Silbert 1978), но има убедителни индикации, че мутациите в трипсиногеновия ген се срещат в много по-често срещания алкохолен панкреатит играят роля все още не са налични (Keim et al 1998).
Мутации в гена на муковисцидоза
Мутации в гена на инхибитора на панкреаса трипсин
(Серинов протеазен инхибитор, Kazal тип 1 или SPINK-1)
Последните проучвания показват, че мутациите на "загуба на функция" в инхибитора на панкреаса трипсин също могат да бъдат свързани с появата на фамилен панкреатит или също с идиопатичен хроничен панкреатит (Witt et al. 2000). Все още не е изяснено дали това са причиняващи болести, предразполагащи или така наречените „модифициращи болестта“ мутации. Наследяването на фенотипа на хроничния панкреатит, който може да възникне във връзка с мутации на SPINK-1, все още не е установено, така че не може да се дава генетично консултиране.
Злоупотреба с никотин
Има доказателства, че злоупотребата с никотин има вредно въздействие върху панкреаса. Никотинът инхибира панкреатичната секреция както in vivo (Bynum et al 1972), така и in vitro (Konturek et al 1971), докато прекомерните дози увеличават ензимния синтез в панкреаса (Majumar et al 1985). Само клинични проучвания, които се опитват да установят връзка между пушенето на цигари и индуцирания от алкохол панкреатит, установяват положителна корелация (Yen et al 1982). Тези проучвания обаче не взеха предвид факта, че голяма част от зависимите от алкохола също са силно пушачи. Неотдавнашно проучване, което се опита да отдели тези епидемиологични фактори, не откри пряка връзка между тютюнопушенето и хроничния панкреатит (Haber et al 1993).
Хиперлипидемия
Хипертриглицеридемията е установена причина за панкреатит (Dickson et al 1984). Тъй като прекомерната или хронична консумация на алкохол може да доведе до серумна хиперлипидемия (напр. При синдром на Zieve), многократно се предполага, че или повишените серумни липиди, или намаленият липиден толеранс предразполагат към развитието на алкохолен панкреатит. Няколко проучвания показват, че пациентите с анамнеза за панкреатит показват нарушен липиден толеранс след интравенозно приложение или перорален прием (Guzman et al 1985, Rollan et al 1990, Durrington et al 1986). Последните проучвания (Buch et al 1980, Haber et al 1993) не могат да потвърдят тези резултати. По този начин причинената от алкохол хиперлипидемия или липидна непоносимост е малко вероятно да бъде причината за панкреатит, предизвикан от алкохол.
хранене
Питейни навици
В миналото се твърди, че съставът на алкохолната напитка или специфичните питейни навици играят роля в развитието на панкреатит, предизвикан от алкохол. Докато в Скандинавия и Великобритания бирата е по-вероятно да бъде обвинявана като етиологичен фактор (Kager et al 1972, McEntee et al 1987), във Франция виното или високоустойчивите спиртни напитки са по-склонни да се разглеждат като етиологичен фактор (Gastard et al 1973). Тези наблюдения обаче отразяват питейните навици на съответните страни. Досега нито едно проучване не е могло убедително да покаже, че има значение дали алкохолът се консумира като бира, вино или шнапс, въпреки че различните компоненти на различните алкохолни напитки имат много различен ефект както върху стомашната секреция, така и върху панкреатичната секреция (Chari et al 1996, Teyssen et al 1999).
Също така, видът алкохолизъм (достигане на дневно ниво на нужда или периодично излишък на алкохол) изглежда не играе решаваща роля за развитието на хроничен панкреатит (Wilson et al 1985, McEntee et al 1987). Изглежда обаче, че прекомерният алкохолизъм често води до остри пристъпи при вече съществуващо заболяване. Преди първата атака на алкохолен панкреатит, повечето пациенти са пили повече от 80 g алкохол на ден в продължение на поне десет години. Няма точна информация за праговата доза алкохол, която води до панкреатит.
Патофизиология на хроничния панкреатит
Все още не са изяснени патофизиологичните механизми, които водят до индуциране на алкохолен панкреатит. През последните години бяха предложени следните хипотези:
Хипотезата за обструкция на походката
Тази хипотеза обобщава механизмите, които водят до промени в състава на панкреатичния сок, до образуването на протеинови тапи и до влиянието върху нивото на „каменния протеин“ на панкреаса в панкреатичния сок.
Токсично-метаболитната хипотеза
Тази хипотеза предполага, че алкохолът или един от неговите метаболити има директен вреден ефект върху панкреаса. Той се основава предимно на хистопатологичните промени, открити в панкреаса при хроничен панкреатит. Той е в противовес на гореспоменатата хипотеза за обструкция (Bordalo et al 1977, Noronha et al 1981a, Noronha et al 1981b) и гласи, че алкохолът или неговите метаболити имат директен токсичен ефект върху ацинарните клетки на панкреаса. Това води до мембранни промени (Lerch et al 1994) и липидни отлагания в ацинарните клетки. След период на нарастващо натрупване на липиди се развиват фиброза и атрофия на органа. Според тази хипотеза панкреатичната недостатъчност се развива в резултат на необратимите промени в канала и тъканите, докато промените в секреторната функция на ацинарните клетки са резултат и по никакъв начин не са причина за морфологичните промени.
Хипотезата за детоксикация
Тази хипотеза постулира, че основното събитие е намалена детоксикационна функция на увредения от алкохол черен дроб. Намалената чернодробна детоксикация води до натрупване на токсични метаболити на алкохола (Sarles et al. 1965, Braganza 1983). В тази концепция причиненото от алкохола увреждане на черния дроб е в началото, което след това води до значително увеличаване на свободните радикали в кръвообращението. Свободните кислородни радикали са отговорни за оксидативния стрес, който след това предизвиква остър възпалителен отговор в панкреаса. И за тази хипотеза са налице само слабо обосновани, научни резултати.
1. Bordalo O, Goncalves D, Noronha M, Cristina ML, Salgadinho A, Dreiling DA (1977) По-нова концепция за патогенезата на хроничния алкохолен панкреатит. Am J Gastroenterol 68: 278-285
2. Braganza JM (1983) Болест на панкреаса: жертва на чернодробна „детоксикация“? Lancet II: 1000-1003
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alpha1-антитрипсин при панкреатит. Храносмилане 23: 93-96
4. Книга A, Книга J, Carlsen A, Schmidt A. Хиперлипидемия и панкреатит (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Bucko A, Kopec Z, Babala J (1968) Ефект от глада върху функцията и морфологията на панкреаса на плъхове. Nutr Dieta Eur Rev Nutr Diet 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) Инхибиране на панкреатичната секреция при човека чрез пушене на цигари. Добър 13: 361-365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) Ефект на бира, ферментирала в дрожди глюкоза и етанол върху секрецията на панкреатичен ензим при здрави хора. Dig Dis Sci 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Връзка между мутации на гена на муковисцидоза и идиопатичен панкреатит. N Engl J Med 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 и Aw24, свързани с хроничен калцифициращ панкреатит от алкохолен произход. Arq Gastroenterol 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Хиперлипидемия, злоупотреба с алкохол и остър панкреатит. Br J Surg 71: 685-688
11. Durbec JP, Sarles H (1978) Многоцентрово проучване на етиологията на панкреатичните заболявания: връзка между относителния риск от развитие на хроничен панкреатит и консумацията на алкохол, протеини и липиди. Храносмилане 18: 337-345
12. Durrington PN, Twentyman OP, Braganza JM, Miller JP (1986) Хипертриглицеридемия и аномалии на триглицеридния катаболизъм, продължаващ след панкреатит. Int J Pancreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) Етиология и протичане на първичен хроничен панкреатит в Западна Франция. Храносмилане 9: 416-428
14. Giorgi D, Bernard JP, De Caro A, Multigner L, Lapointe R, Sarles H, Dagorn JC (1985) Каменни протеини на панкреаса: I. Доказателство, че той е кодиран от панкреатична пратена рибонуклеинова киселина. Гастроентерология 89: 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) Мутациите в катионния трипсиногенен ген са свързани с рецидивиращ остър и хроничен панкреатит. Гастроентерология 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 и хроничен калциен панкреатит. Dig Dis Sci 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Нарушен липиден клирънс при пациенти с предишен остър панкреатит. Добър 28: 888-891
18. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC (1991) Alpha, -antitrypsin фенотипи и алкохолен панкреатит Gut 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) Липидната непоносимост не отчита чувствителността към алкохолен панкреатит и камъни в жлъчката. Гастроентерология 106: 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Пушене и алкохолен панкреатит. Панкреас 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Повтарящият се панкреатит като възможна начална проява на моносимптоматична муковисцидоза (муковисцидоза). 36-та седмица на терапията (Допълнение 1): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Консумация на алкохол и остър панкреатит при мъжете. Scand J Gastroenterol 15 (Suppl.): 1-5
23. Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) Трипсиногенни мутации на екзони 2 и 3 при наследствен и хроничен алкохолен панкреатит. Гастроентерология 114: A473
24. Керем BS. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) Идентифициране на гена на муковисцидоза: генетичен анализ. Наука 245: 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) Ефекти на никотина върху стомашно-чревната секреция. Гастроентерология 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Изменения на базолатералната мембрана в ацинарните клетки на панкреаса, индуцирани от етанол. Гастроентерология 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) Никотинова стимулация на секрецията на протеин от изолирани ацини на панкреаса на плъх. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Maki T, Kakizaki G, Sato T, Saito Y, Suda Y, Onuma T, Hayasaka N (1967) Ефект на диетата върху експериментален панкреатит при плъхове. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. McEntee GP, Gillen P, Peel ALG (1987) Алкохолно индуциран панкреатит: социални и хирургически аспекти. Br J Surg 74: 402-404
30. Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA (1981a) Алкохол и панкреас. II:. Панкреатична морфология на напреднал алкохолен панкреатит. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Noronha M, Salgadinho A, Ferreira De Almeida MJ, Dreiling DA, Bordalo O (1981b) Алкохол и панкреас. I: Клинични асоциации и хистопатология на минимално възпаление на панкреаса. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Хроничен панкреатит и алфа1-антитрипсин. Lancet II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Хранене в патогенезата на алкохолния панкреатит. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) Бариера на лигавицата на панкреатичния канал. Am J Surg 137: 128-134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Изследвания на чисти панкреатични сереции при хронични алкохолици без панкреатична недостатъчност. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Riordan JR, Rommens J, Kerem BS, Alon N, Rozmahler R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, Drumm ML, Iannuzzi MC, Collins FC, Tsui LC (1989) Идентификация на кистозния ген на фиброза: клониране и характеризиране на комплементарна ДНК. Наука 245: 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) Катаболизъм на остатъците от хиломикрон при пациенти с предишен остър панкреатит. Гастроентерология 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) Модификации на чист човешки панкреатичен сок, предизвикани от хронична консумация на алкохол. Dig Dis Sci 24: 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) Наблюдения на 205 потвърдени случая на остър панкреатит. Добър 6: 545-559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Каменни протеини на панкреаса в серума на пациенти с панкреатит. Lancet II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) Имунохимична характеристика и количествено разпределение на протеина на панкреатичен камък в серумите и панкреаса секрети при нарушения на панкреаса. Гастроентерология 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) Мутации на гена на муковисцидоза при пациенти с хроничен панкреатит. N Engl J Med 339: 645-652
43. Sibert JR (1978) Наследствен панкреатит в Англия и Уелс. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Малеиновата киселина и янтарната киселина във ферментиралите алкохолни напитки са стимуланти на секрецията на стомашна киселина. J Clin Invest 103: 707-713
45. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L (1998) Две мутации в трипсин на плъх дават резистентност срещу автолиза. Biochem Biophys Res Comm 243: 56-60
46. Veghelyi PV, Kemeny TT, Pozsonyi J, Sos J (1950) Диетични лезии на панкреаса. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Наследственият панкреатит се причинява от мутация в катионния трипсиногенен ген. Nature Genet 14: 141-145
48. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC (1984) Доказателства за наследствено предразположение към алкохолен панкреатит. Контролирано проучване за типизиране на HLA. Dig Dis Sci 29: 727-730
49. Wilson JS, Bernstein L, McDonald C, Tait A, McNeil D, Pirola RC (1985) Диетични и питейни навици във връзка с развитието на алкохолен панкреатит. Добър 26: 882-887
50. Wilson JS, Korsten MA, Leo MA, Lieber CS (1988) Комбинирани ефекти на дефицит на протеини и хронична консумация на етанол върху панкреаса на плъхове. Dig Dis Sci 33: 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Мутациите в гена, кодиращ сериновия протеазен инхибитор, Kazal тип 1 са свързани с хроничен панкреатит. Nature Genet 25: 213-216
52. Yamadera K, Moriyarna T, Makino I (1990) Идентифициране на имунореактивен протеин на камък на панкреаса в камък на панкреаса, панкреатична тъкан и панкреатичен сок. Панкреас 5: 255-260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Консумация на алкохол и тютюн и други рискови фактори за панкреатит. Am J Epidemiol 116: 407-414